劉爭進(jìn)　殷平　陳勇剛　廖洪鋒　呂彥

[摘要] 以巨細(xì)胞瘤（GCT）為主要特征的原發(fā)性涎腺導(dǎo)管癌（SDC）是極為罕見的相對(duì)新認(rèn)識(shí)的尚未完全定義組織發(fā)生學(xué)的一種腫瘤。本文報(bào)道1例發(fā)生于腮腺的伴有GCT的SDC，并結(jié)合文獻(xiàn)，探討其臨床特點(diǎn)、病理學(xué)改變及組織學(xué)起源。

[關(guān)鍵詞] 涎腺導(dǎo)管癌； 巨細(xì)胞瘤； 病理學(xué)； 免疫組織化學(xué)； 組織起源

[中圖分類號(hào)] R 739.87 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] B [doi] 10.7518/hxkq.2013.03.024

以巨細(xì)胞瘤（giant cell tumor，GCT）為主要特征的原發(fā)性涎腺導(dǎo)管癌（salivary duct carcinoma，SDC）是極為罕見的相對(duì)新認(rèn)識(shí)的尚未完全定義組織發(fā)生學(xué)的一種腫瘤。GCT通常與另一個(gè)唾液腺原發(fā)腫瘤（如SDC、癌肉瘤等）存在關(guān)聯(lián)。無痛的、不斷進(jìn)展的腫塊是最常見的癥狀。本文報(bào)道1例發(fā)生于腮腺的伴有GCT的SDC，并結(jié)合文獻(xiàn)，探討該腫瘤的臨床特點(diǎn)、病理學(xué)改變及組織學(xué)起源等。

1 病例報(bào)告

患者男性，68歲，2011年5月以“發(fā)現(xiàn)左耳下腫物20多天”入院。大約20多天前，患者突然感覺左耳下不適，自己檢查發(fā)現(xiàn)局部有一包塊。無發(fā)熱，否認(rèn)牙痛，無外傷、手術(shù)史。專科檢查：顏面部基本對(duì)稱，左側(cè)腮腺下極略膨隆，可捫及腮腺部一腫物，約2.0 cm×2.0 cm大小，腫塊表面皮膚顏色正常，質(zhì)地中等，無壓痛，表面無明顯分葉狀，與周圍組織無粘連，活動(dòng)度良好；無面癱癥狀；雙側(cè)髁突活動(dòng)良好，張口度約二指。咬合關(guān)系良好，上頜及腭部未見異常，舌運(yùn)動(dòng)良好，伸舌居中；口內(nèi)牙齦和黏膜顏色正常，右腮腺、雙頜下腺未捫及異常，導(dǎo)管開口無紅腫，分泌液清亮；咽部未見異常；雙側(cè)頜下及頸部淋巴結(jié)無腫大。

超聲檢查（圖1）：左側(cè)腮腺形態(tài)、大小如常，下極可見一個(gè)低回聲腫塊，大小約1.6 cm×1.0 cm，形狀呈類圓形，實(shí)質(zhì)回聲不均勻，邊界不規(guī)整，向周邊組織呈浸潤狀，彩色多普勒血流顯像（color Dop-pler flow imaging，CDFI）未見明顯血流信號(hào)。診斷：

左側(cè)腮腺實(shí)質(zhì)性占位，惡性可能。其余影像學(xué)資料未見軟組織及骨組織占位。

門診以“左腮腺腺淋巴瘤”收入院。全身麻醉下行“左腮腺切除術(shù)”，術(shù)中見腫物位于腮腺下部，

結(jié)節(jié)狀，大小1.8 cm×1.5 cm×1.2 cm，無包膜，界尚清，切面淡黃，實(shí)性，質(zhì)中，未見明顯出血、壞死（圖2）。手術(shù)切除面神經(jīng)總干下方腮腺組織和腫瘤，結(jié)扎腮腺殘端。切除標(biāo)本4%多聚甲醛固定，常規(guī)石蠟切片，蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin staining，

HE）染色，光鏡下觀察。免疫組織化學(xué)采用EnVision

兩步法，所用一抗Pan-CK、HMWCK、CK8/18、CK5/6、CK19、CK7、EMA、AR、Her-2、GCDFP-15、P53、CD68、Vimentin、Lysozyme、PSA、ER、TTF-1、CEA、CDX2均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

術(shù)后病理組織觀察：在殘存、萎縮的涎腺組織中，腫瘤呈現(xiàn)兩種不同的組織結(jié)構(gòu)浸潤生長，以位于中心的GCT結(jié)構(gòu)為主，約占腫塊的80%，表現(xiàn)為成片單核細(xì)胞背景中均勻地散見的多核、破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞。巨細(xì)胞特征性地有多個(gè)位于細(xì)胞中央的圓形-卵圓形泡狀核（總數(shù)2～50個(gè)，平均15個(gè)），單一小核仁清晰，胞質(zhì)嗜伊紅。單核細(xì)胞有類似巨細(xì)胞的圓形-卵圓形泡狀核，細(xì)胞大小相近，胞質(zhì)弱嗜伊紅（圖3左）。在腫瘤周邊，表現(xiàn)典型SDC的侵襲性、

惡性特征。GCT和SDC之間無界限，可看到移行過渡區(qū)（圖3右）。無類骨質(zhì)形成。

免疫組織化學(xué)：SDC細(xì)胞彌漫而強(qiáng)烈地表達(dá)Pan-CK（圖4）、HMWCK、CK7、CK5/6、CK8/18、CK19、

EMA、AR、Her-2、GCDFP-15、P53，單核細(xì)胞以及破骨樣巨細(xì)胞均表達(dá)CD68（圖5）和波形蛋白，部分單核細(xì)胞還表達(dá)Pan-CK、CK5/6、EMA、P53及局灶表達(dá)溶菌酶；破骨樣巨細(xì)胞不表達(dá)上皮標(biāo)志物及AR、Her-2和GCDFP-15。散在的高度異型的與巨細(xì)胞相混合或被其吞噬的單核細(xì)胞也表達(dá)上皮標(biāo)志物。所有的PSA、ER、TTF-1、CEA、CDX2均為陰性。

2 討論

2.1 臨床表現(xiàn)和診斷

涎腺原發(fā)性GCT是極為罕見的病理類型，組織形態(tài)類似骨巨細(xì)胞瘤。1984年Eusebi等[1]報(bào)道3例腮

腺GCT，其中1例伴腮腺癌在多形性腺瘤癌（carcinoma ex pleomorphic adenoma，CXPA）中。截止目前，僅有17例涎腺GCT的報(bào)道。結(jié)合本例報(bào)道并總結(jié)文獻(xiàn)，涎腺GCT通常與另一個(gè)唾液腺原發(fā)腫瘤存在關(guān)聯(lián)，半數(shù)病例伴有癌，通常是SDC、CXPA、癌肉瘤等[2-3]。

這些病例中，15例（83%）發(fā)生在腮腺，2例（11%）發(fā)生在頜下腺，1例（6%）發(fā)生在小唾液腺[4]?；颊吣挲g28～92歲（平均61歲），多數(shù)為男性（男女比例4∶1）。

無痛的快速進(jìn)展的腫塊是最常見的癥狀，少數(shù)病例也會(huì)緩慢生長。切除術(shù)后9個(gè)月，8例患者沒有任何癥狀，1例頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[5]，1例死于癌播散（肺轉(zhuǎn)

移）[6]。一般來說，由于SDC成分，伴有SDC的GCT相對(duì)于骨巨細(xì)胞瘤更具侵襲性。

切除標(biāo)本多為涎腺內(nèi)的結(jié)節(jié)狀腫物，無包膜或菲薄不完整薄膜，界清，切面淡黃或灰白，質(zhì)中偏軟。出血、壞死多見。組織學(xué)特征：在殘存、萎縮的涎腺組織中似乎有兩個(gè)毗鄰彼此不同的腫瘤浸潤生長，兩種腫瘤之間可以看到移行過渡區(qū)。一個(gè)腫瘤表現(xiàn)典型涎腺導(dǎo)管癌的侵襲性、惡性特征；另一個(gè)表現(xiàn)為破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞瘤。前者主要位于腫瘤周圍，有典型的腺樣、篩孔狀、“Roman橋”樣、粉刺樣壞死及實(shí)片狀特征。間質(zhì)見纖維化和炎癥細(xì)胞浸潤，可見血管和神經(jīng)浸潤。導(dǎo)管癌細(xì)胞由高核漿比的非典型上皮細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞異型性大，泡狀核，核仁顯著，含豐富粉紅色顆粒狀細(xì)胞質(zhì)，嗜酸細(xì)胞化生常見。后者GCT成分占腫塊的60%～80%，表現(xiàn)為成片單核細(xì)胞背景中均勻地散見的多核、破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞。巨細(xì)胞特征性的有多個(gè)位于細(xì)胞中央的圓形-卵圓形泡狀核，核染色質(zhì)均勻、細(xì)膩，單一小核仁清晰，胞質(zhì)嗜伊紅。單核細(xì)胞有類似巨細(xì)胞的圓形-卵圓形泡狀核，細(xì)胞大小相近，胞質(zhì)弱嗜伊紅。在鄰近涎腺導(dǎo)管癌的移行過渡區(qū)，高度異型的單核和多核瘤細(xì)胞與巨細(xì)胞瘤相混合，部分細(xì)胞甚至被破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞所吞噬。在部分區(qū)域，涎腺導(dǎo)管癌和巨細(xì)胞瘤由纖維組織分隔，另外的區(qū)域可看到似乎已融合，二者間無清晰的邊界。間質(zhì)血管豐富、出血、多灶性壞死。無類骨質(zhì)形成。免疫組織

化學(xué)染色：SDC細(xì)胞一般強(qiáng)表達(dá)上皮標(biāo)志物（EMA，CK系列）和AR、Her-2、GCDFP-15、P53；單核間

質(zhì)細(xì)胞及破骨樣巨細(xì)胞表達(dá)CD68、波形蛋白、P53、溶菌酶，部分尤其鄰近SDC的單核間質(zhì)細(xì)胞還表達(dá)Pan-CK、EMA等上皮標(biāo)志物；破骨樣巨細(xì)胞不表達(dá)GCDFP-15、AR和Her-2。散在的、高度異型的與巨細(xì)胞相混合或被其吞噬的單核細(xì)胞也表達(dá)上皮標(biāo)志物。所有成分的ER、TTF-1、CEA、CDX2均為陰性，PSA一般為陰性，少數(shù)SDC陽性，這有助于排除轉(zhuǎn)移性癌。涎腺GCT中的一些單核細(xì)胞對(duì)組織細(xì)胞和上皮標(biāo)志物均有反應(yīng)[1-8]。由于涎腺GCT多伴有各種癌性成分，診斷涎腺GCT時(shí)，所有的標(biāo)本必須仔細(xì)檢查，多處取材非常必要，并輔以免疫組織化學(xué)驗(yàn)查。

2.2 起源

過去一度認(rèn)為，涎腺原發(fā)性GCT與骨巨細(xì)胞瘤同源，但最近的一項(xiàng)研究[7]認(rèn)為，其更像是癌。近來，基于具有和骨巨細(xì)胞瘤不同的p53基因位點(diǎn)的雜合性

缺失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，Tse等[7]認(rèn)為涎腺GCT是與

骨巨細(xì)胞瘤無關(guān)的腫瘤實(shí)體而不是反應(yīng)性病變。然而，尚不清楚這種腫瘤是否是一個(gè)不尋常的化生癌或者起源于間質(zhì)或干細(xì)胞。雖然涎腺原發(fā)性GCT與骨巨細(xì)胞瘤形態(tài)上相似，但還是有一些特征可以使之區(qū)別于骨巨細(xì)胞瘤和其他骨外的巨細(xì)胞瘤。例如，涎腺腫瘤更具生物學(xué)侵襲性，多有癌性成分，在近移行過渡區(qū)可見散在的、明顯的惡性上皮細(xì)胞與單核細(xì)胞成分混合，外周不見與之相關(guān)的反應(yīng)性骨形成，臨床及影像學(xué)檢查也容易將侵入腮腺的頜骨骨巨細(xì)胞瘤排除。一些對(duì)涎腺GCT的超微結(jié)構(gòu)的研究也觀察到：雖然巨細(xì)胞有類似于骨破骨細(xì)胞的特征，但單核細(xì)胞有很多微絨毛和一些細(xì)胞-細(xì)胞間接合部；單核細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)局灶性表達(dá)溶菌酶，而骨或癌組織的巨細(xì)胞不表達(dá)[6]。Nagao等[8]報(bào)道1例SDC伴肉瘤樣區(qū)域及GCT樣組織結(jié)構(gòu)，認(rèn)為涎腺GCT可能是癌肉瘤。原因如下：涎腺GCT共存癌性區(qū)域非常多見；涎腺GCT的單核細(xì)胞沒有明顯的惡性特點(diǎn)，但有一定程度的核異型性；如同SDC成分一樣，涎腺GCT的單核細(xì)胞表達(dá)p53，都有腫瘤特征；單核細(xì)胞除表達(dá)組織細(xì)胞外，還表達(dá)上皮標(biāo)志物如Pan-CK和EMA；許多所謂的組織細(xì)胞標(biāo)志物沒有特異性，在非組織細(xì)胞中也表達(dá)。Tse等[7]報(bào)道SDC成分和GCT成

分具有類似的基因表型。本文病例也顯示了癌和單核細(xì)胞的混合和移行過渡，涎腺GCT可能從SDC轉(zhuǎn)分化而來，因此涎腺GCT可能是SDC的肉瘤樣變異。

2.3 鑒別診斷

對(duì)癌肉瘤或肉瘤化癌來說，上皮和間葉細(xì)胞均異型性明顯，核分裂像多見，間葉成分多表現(xiàn)為梭形細(xì)胞，其組織結(jié)構(gòu)及形態(tài)多樣，免疫組織化學(xué)分別表達(dá)上皮及間葉標(biāo)志物。病史、有無外傷、手術(shù)史、無局部炎性腫痛有助于除外涎腺巨細(xì)胞肉芽腫及反應(yīng)性的異物巨細(xì)胞，雖然涎腺巨細(xì)胞肉芽腫也常與腫瘤相關(guān)，但其不表達(dá)上皮標(biāo)志物和p53。本文病例表達(dá)p53、Pan-CK、EMA，是腫瘤而不是巨細(xì)胞肉芽腫[2]。原發(fā)于涎腺軟組織的巨細(xì)胞瘤極為罕見，通常

不伴有癌性成分（如典型SDC），而且一般不表達(dá)上皮標(biāo)志物（如Pan-CK、EMA等）。涎腺未分化癌巨細(xì)胞一般為瘤巨細(xì)胞，異型性明顯，核仁顯著，核分裂像多，可有明顯的梭形細(xì)胞成分，免疫組織化學(xué)上巨細(xì)胞和梭形細(xì)胞都表達(dá)上皮標(biāo)志物。病史、組織形態(tài)及輔助免疫組織化學(xué)檢查一般可有效鑒別轉(zhuǎn)移性癌。

2.4 治療和預(yù)后

手術(shù)切除是涎腺GCT主要的治療手段，廣泛徹底地切除腫瘤是提高生存率的關(guān)鍵，但對(duì)放、化療方案及療效尚無統(tǒng)一意見。研究[4-5，8]表明：以巨細(xì)

胞瘤為特征的涎腺癌僅有13%的病例直接死于腫瘤，死亡原因主要為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Eusebi V， Martin SA， Govoni E， et al. Giant cell tumor of major

salivary glands： Report of three cases， one occurring in associa-

tion with a malignant mixed tumor[J]. Am J Clin Pathol， 1984， 81

（5）：666-675.

[2] Donath K， Seifert G， R?ser K. The spectrum of giant cells in tu-

mours of the salivary glands： An analysis of 11 cases[J]. J Oral

Pathol Med， 1997， 26（9）：431-436.

[3] Grenko RT， Tytor M， Boeryd B. Giant-cell tumour of the salivary

gland with associated carcinosarcoma[J]. Histopathology， 1993， 23

（6）：594-595.

[4] Kusafuka K， Nakamura S， Asano R， et al. Osteoclast-type giant

cell tumor of minor salivary gland with mucin-rich salivary duct

carcinoma： A case report of unusual histology with immunohisto-

chemical analysis[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol

Endod， 2010， 109（6）：870-877.

[5] Kadivar M， Nilipour Y， Sadeghipour A. Osteoclast-like giant-cell

tumor of the parotid with salivary duct carcinoma： Case report and

cytologic， histologic， and immunohistochemical findings[J]. Ear Nose

Throat J， 2007， 86（10）：628-630.

[6] Balogh K， Wolbarsht RL， Federman M， et al. Carcinoma of the

parotid gland with osteoclastlike giant cells. Immunohistochemical

and ultrastructural observations[J]. Arch Pathol Lab Med， 1985， 109

（8）：756-761.

[7] Tse LL， Finkelstein SD， Siegler RW， et al. Osteoclast-type giant

cell neoplasm of salivary gland. A microdissection-based compa-

rative genotyping assay and literature review： Extraskeletal “giant

cell tumor of bone” or osteoclast-type giant cell “carcinoma”[J].

Am J Surg Pathol， 2004， 28（7）：953-961.

[8] Nagao T， Gaffey TA， Serizawa H， et al. Sarcomatoid variant of

salivary duct carcinoma： Clinicopathologic and immunohistoche-

mical study of eight cases with review of the literature[J]. Am J

Clin Pathol， 2004， 122（2）：222-231.

（本文編輯 李彩）