陳盛君 （江陰天江藥業(yè)有限公司，江蘇 江陰214434）

何首烏為蓼科植物何首烏Polygonum multiflorum Thunb.的干燥塊根，中國藥典2010年版收載生品和炮制品，兩者性味歸經類似，功能主治則有不同，生品可用于解毒消癰、截瘧、潤腸通便，而炮制品則長于補肝腎、益精血、烏須發(fā)、強筋骨、化濁降脂。何首烏為中醫(yī)臨床常用藥物，何首烏及其成藥應用廣泛，臨床所使用的含何首烏中藥復方有上百種，僅中國藥典2010年版一部收載諸如含何首烏的天麻首烏片等9個成方制劑，含制何首烏的乙肝寧顆粒等35個成方制劑［1］。

近年來，國內有關何首烏不良反應、尤其是肝損傷方面的報道日漸增多，由于何首烏在藥品、保健食品、食品等領域均應用甚廣，該藥物的安全性尤其是肝損傷問題應引起臨床醫(yī)生、藥品監(jiān)管部門、研究機構等高度關注。本文就近年來何首烏肝損傷不良反應臨床報道及其毒理學機制研究進展作一綜述，以期為臨床合理使用何首烏提供參考。

1 國內有關何首烏致肝損傷的臨床報道文獻分析

1.1 資料和方法

1.1.1 資料來源 以“何首烏”為檢索詞，檢索中國期刊全文數據庫中1982－2012年發(fā)表的有關何首烏肝損傷不良反應的文獻。

1.1.2 文獻及病例的入選標準和剔除原則 剔除綜述文獻、重復病例報告等，按設定標準和內容進行文獻信息提取，并進行數據整理分析。

1.2 結果 從數據庫中共檢索到符合納入標準的文獻共計48篇，涉及肝損傷不良反應有效病例206例。詳細情況見表1。

表1 國內文獻報道何首烏及其制劑肝損傷資料分類匯總Tab 1 Summary of the domestic literature on hepatic lesion of Polygonum multiflorum and its preparations

1.2.1 患者情況

（1）性別：剔除性別不詳的案例，統計195例，其中男103例，占52.8%，女99例，占47.2%，男女發(fā)生率接近1∶1，說明何首烏肝臟不良反應發(fā)生率與性別無關。

（2）年齡分布：剔除年齡不詳或僅有年齡范圍和平均年齡的案例150例，統計56例，各年齡階段分布情況見表2。

表2 56例何首烏及其制劑相關肝損害患者年齡分布Tab 2 Analysis of age stages of 56patients with liver damage related to Polygonum multiflorum and its preparations

根據上表中不同年齡階段不良反應發(fā)生率來看，各個年齡階段均有不同程度的發(fā)生率，但其與使用何首烏的總體人群中各年齡階段分布人數有關。

（3）家族史和再激發(fā)現象：根據所統計的192例中再激發(fā)現象發(fā)生例數84例，發(fā)生率為43.8%，有家族史發(fā)生例數6例，發(fā)生率為3.1%。

1.2.2 用藥方法

（1）用藥劑型：剔除劑型不詳的案例，統計70例，使用首烏片、首烏丸、含首烏口服液等中成藥26例，占37.1%；使用中藥飲片38例，占54.3%，其中注明所用飲片7例為生何首烏，所用飲片3例為制何首烏，其余28例為未注明生品或炮制品的飲片；重復使用含何首烏的中成藥和中藥飲片6例，占8.6%。

（2）用藥劑量：中國藥典規(guī)定何首烏日用量3～6g，制何首烏日用量6～12g，中成藥按說明書劑量應為首烏片一次6片，一日3 次，首烏丸為一次6g，一日2 次。據統計39 例中，使用中成藥8例，其中按說明書劑量用藥8例，占100%；使用何首烏飲片31例中，按中國藥典規(guī)定劑量（≤12g·d－1）用藥3 例，約占9.7%，而超劑量服用（＞12g·d－1）服用28例，約占90.3%。

（3）用藥時間：剔除用藥時間不詳的案例，統計73例患者用藥時間，如表3所示。

表3 73例何首烏及其制劑肝損傷患者用藥時間Tab 3 Analysis of medication time of 73patients with liver damage related to Polygonum multiflorum and its preparations

由表3可知，發(fā)生肝損傷患者中，多數案例用藥時間一般不超過60d即發(fā)生肝損傷癥狀，但有的案例僅用藥一次即發(fā)生肝損傷［49］，用藥1 個月內發(fā)生肝損傷的案例占總84.9%，其中15d內發(fā)生肝損傷的案例占61.6%。

1.3 討論

1.3.1 何首烏所致肝損傷不良反應臨床特點 根據檢索到的信息分析，關于何首烏致肝損傷的報道最早出現在1993年［2］，而臨床早在1971年［14］已有此不良反應癥狀發(fā)生。隨后國內學者多次報道服用含何首烏藥物導致肝損傷?？偨Y這些不良反應的臨床特點如下。

（1）發(fā)生肝損傷不良反應的人群特點：所統計人群中，患病幾率與性別無明顯相關性，男女幾乎各占一半；發(fā)生不良反應的幾率與年齡也無必然聯系，最小的僅有15 歲［15］，最大的則有70歲以上［39，46］；肝損傷不良反應的發(fā)生有家族性傾向［11－12，15］；發(fā)生肝損傷的患者多次重復使用何首烏相關制劑后會再次復發(fā)［7－14，40］，有的反復發(fā)病3次以上［14］。

（2）肝損傷發(fā)病特點：發(fā)病期短，用藥時間60d以內會出現肝損傷病癥的患者占84.9%，而用藥15d以內肝損傷的發(fā)生率較高；病情急，其癥狀、體征、肝功能結果似急性中毒性肝損傷表現。

（3）患者用藥特點：首烏片、首烏丸等中成藥、中藥飲片生品和炮制品水煎或打粉等多種何首烏制劑均可引起肝損傷不良反應；常規(guī)服用劑量和超劑量服用何首烏相關制劑均會引起肝損傷。

（4）所致肝損傷具一定可逆性、治愈率高：患者服藥后肝損傷癥狀一經發(fā)現，立即采取保肝護肝治療手段，一般均可治愈，但有2例70歲以上患者因發(fā)現較晚發(fā)展成重型肝炎而死亡，其中1例合并有冠狀動脈粥樣硬化癥，因消化道出血死亡，而另1例有脂肪肝，因肝腎綜合癥死亡［39］。

1.3.2 引發(fā)何首烏肝臟不良反應的原因

（1）何首烏飲片或制劑中含有引起肝損傷成分所致。根據本文所統計的臨床案例推測，何首烏生品或炮制品中含有某種可能引起肝損傷的成分，但目前尚不明確。有少量相關實驗［50－56］證實是何首烏中的蒽醌類成分，但何首烏生品與炮制品中均含有蒽醌類成分，且蒽醌類成分有結合蒽醌與游離蒽醌之分，兩者炮制過程中可相互轉化，究竟何種蒽醌會引起肝損傷未可知，仍需進一步實驗研究。

（2）肝臟代謝酶遺傳多態(tài)性或免疫損傷所致。分析何首烏及其制劑引起肝損傷患者的臨床發(fā)病特點可知，有些患者正常劑量或小于正常劑量服用均會出現肝損傷［10，13，26，44］，而有些案例僅服用一次，即在很短時間（1h）內出現肝損傷癥 狀［49］，有些臨床 案 例 有 著 顯 著 的 家 族 性 特 點［11－12，15］，推 測可能原因是患者體內遺傳性肝臟代謝酶缺陷，使得肝臟在對何首烏及其制劑代謝和生物轉化過程中藥物在體內蓄積而造成藥源性肝損傷，也可能由于患者為免疫損傷即過敏性體質，這種特異性體質可能使何首烏組分或其代謝產物作半抗原，與體內大分子載體結合，形成共價結合的全抗原，刺激機體產生相應的抗體并致敏機體，發(fā)生超敏反應而損害肝臟，這種肝臟代謝特異性反應，多為藥酶作用底物機能異常，生成毒性代謝產物或其生成量異常增加引發(fā)肝損害。

（3）用藥劑量過大、用藥周期過長所致。該不良反應臨床信息表明有些患者過度相信中草藥的安全性，使用劑量超過正常劑量，尤其是使用飲片的患者90%以上超出中國藥典規(guī)定劑量使用；有些患者首次服用何首烏相關制劑后發(fā)生肝損傷，由于忽視了何首烏毒副作用的可能性，致使該患者頻繁反復使用后肝損傷頻繁發(fā)生［7－14，40］；還有些患者連續(xù)服用何首烏相關藥物3～4個月出現肝損傷癥狀［17，45－47］，且動物實驗研究［50］結果表明長期、大劑量使用何首烏確實會引起肝臟損傷。

2 何首烏藥理活性和肝毒性物質基礎研究

現代藥學研究表明，何首烏化學成分中含有二苯乙烯苷、蒽醌類成分、磷脂類成分等，其中二苯乙烯苷類化合物是保肝的有效成分，對過氧化脂質和單胺氧化酶含量上升和血清谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶升高等有顯著對抗作用，還能使血清游離脂肪酸顯著下降；蒽醌類成分具有降血脂、抗動脈粥樣硬化、抗菌、潤腸通便等藥理作用；磷脂類成分是首烏補益作用的物質基礎，何首烏抗氧化、延緩衰老等藥理作用與其中所含的卵磷脂分不開。

近兩年有些學者開展了引起何首烏肝毒性的物質基礎研究，胡錫琴等［50］將制首烏水煎液對大鼠灌胃給藥，連續(xù)給藥3個月后，大劑量組（40g·kg－1·d－1）大鼠肝臟有輕度肝損害，病理切片顯示肝臟已有炎癥跡象［51］。而劉煜德等［52］采用高（30g·kg－1·d－1）、低（12g·kg－1·d－1）劑量生何首烏水煎劑給大鼠灌服4周后，與空白組相比肝功能指標并未發(fā)生顯著性變化。此2個課題組研究結果表明短時間、低劑量使用何首烏制劑，在大鼠體內并未出現肝損傷，說明在此使用情況下，大鼠體內顯示安全性良好。2個課題組研究結果有差異，分析可能與劉煜德課題組大鼠給藥時間較短有關。

孫向紅等［53］考察了何首烏主要成分大黃素、大黃酸和二苯乙烯苷對肝細胞（L－02細胞）、肝癌細胞（BEL 細胞）的影響，結果表明大黃酸和大黃素是引發(fā)何首烏肝毒性的主要成分，其在高濃度、長時間作用下有細胞毒性作用。該課題組的研究結果同樣證實了在長時間、大劑量使用何首烏制劑時存在發(fā)生肝損傷的可能性。

黃偉等［54］考察了何首烏藥材、水提物和醇提物對小鼠急性毒性的影響，結果表明水提物毒性最小，醇提物次之，藥材全組分毒性最大，主要毒性癥狀為腹瀉、怠動、毛色不華；該課題組［55］對小鼠肝臟“時－毒”關系的研究表明給藥0.5h后丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶均有不同程度的升高，與正常組比較有極顯著性差異，但此2種酶水平升高是否與藥物代謝過程相關，以及是否會產生不良反應，此文獻中并未進一步說明。

3 臨床合理使用何首烏相關藥物的建議

針對何首烏致肝損傷不良反應的臨床特點和引發(fā)原因分析，提出以下何首烏相關藥物使用建議，為臨床使用此類藥物提供參考。

（1）用藥前要充分問診。詳細詢問患者肝病史、過敏史和家族史，有肝病史、過敏史和家族過敏史的患者使用何首烏發(fā)生肝毒性幾率較大，因此要合理用藥。

（2）合理控制用藥劑量和用藥時間。建議臨床用藥最好從小劑量開始，觀察使用情況后再逐漸增加劑量，且服用一定時間后，要間斷性停藥，經過一個洗凈期再繼續(xù)給藥，避免藥物蓄積引起不良反應。

（3）要注重用藥后不良反應監(jiān)測。何首烏肝毒性反應有一定潛伏期，多為1周以后，對需使用何首烏和含何首烏制劑的患者，不僅用藥前最好做肝功能檢測，而且服藥1～2周后也需要再復查肝功能，且臨床醫(yī)生應叮囑患者及時關注自身變化，一旦發(fā)現肝功異常應及時停藥。

4 小結

何首烏是中醫(yī)臨床常用中藥，其適用范圍覆蓋中醫(yī)內科、皮膚科、心腦血管科，使用歷史悠久，盡管目前臨床報道肝損傷案例在所使用的人群中所占比例較小，但仍需引起有關方面的高度關注。

目前，何首烏肝臟毒性發(fā)生機制相關研究較少，盡管取得了一定的研究成果，但仍需從服用何首烏后體內藥物動力學和生物藥劑學角度、甚至從肝藥酶基因多態(tài)性或代謝組學的角度開展進一步深入研究，以便為何首烏毒性不良反應發(fā)生機制提供更充分的解釋，從而為臨床合理用藥提供指導。

［1］ 中國藥典.一部［S］，2010.

［2］ 李壽彭.家族性何首烏過敏案［J］.陜西中醫(yī)1993，14（2）：91.

［3］ 何漢明，鄭新杰.何首烏致急性肝損害2 例［J］.陜西中醫(yī)，1996，17（5）：230.

［4］ 牛建海.口服首烏片出現嚴重肝損害1例［J］.新藥與臨床，1996，15（6）：382.

［5］ 葉親華.服用何首烏致急性中毒性肝病1例［J］.中國中西醫(yī)結合雜志，1996，16（12）：732.

［6］ 莊學仁，蓋德美.何首烏致急性肝損害2例［J］.中醫(yī)藥動態(tài)，1996，（3）：17.

［7］ 李方香.服首烏片致肝損害1 例報告［J］.新中醫(yī)，1997，29（12）：42.

［8］ 張文芳.活力蘇口服液引起肝損害1例報道［J］.實用中醫(yī)藥雜志，1997，13（2）：41.

［9］ 李宗華，蓋德美，莊學仁.何首烏致肝臟損害［J］.山東中醫(yī)雜志，1998，17（7）：311.

［10］范冬梅，周志蓮.首烏片引起肝損害1例報告［J］.白求恩醫(yī)科大學學報，1998，24（3）：292.

［11］盛家琦.中藥首烏所致家族性急性肝損傷［J］.中華肝臟病雜志，1998，3（1）：59.

［12］陳一凡，蔡晧東.中藥引起肝損害的調查分析［J］.藥物不良反應雜志，1999，1（1）：27.

［13］張栩，丁向春，楊巖.口服何首烏致肝臟損害6例報告［J］.寧夏醫(yī)學院學報，2000，22（2）：115－116.

［14］袁偉東.中藥何首烏致急性肝損傷一例［J］.中國藥物與臨床，2002，2（6）：416.

［15］冷梅.內服常規(guī)劑量首烏致急性重癥肝損傷1例［J］.河南職工醫(yī)學院學報，2002，14（3）：277.

［16］孫鈞.補益中藥致多次嚴重肝損害1例［J］.中國中西醫(yī)結合消化雜志，2002，10（5）：292.

［17］戴淑琴，李永梅.何首烏片致肝損害1例［J］.寧夏醫(yī)學雜志，2002，24（8）：501.

［18］邵澤勇.何首烏致肝損害2例［J］.浙江中西醫(yī)結合雜志，2003，13（11）：716.

［19］陳晨，趙春九，余鑫之.口服何首烏致肝損害1例［J］.安徽醫(yī)藥，2004，9（3）：204.

［20］趙文艷.白蝕丸致藥物性肝炎2例［J］.齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2004，25（7）：766.

［21］霍敏英，凌世華.首烏片、養(yǎng)血生發(fā)膠囊同服引起肝炎［J］.藥物不良反應雜志，2004，5：335－336.

［22］楊德全.何首烏致重癥肝損傷［J］.藥物不良反應雜志，2005，7（6）：449.

［23］楊惠敏，汪有強，丁榮.何首烏致中毒性肝炎5例分析［J］.中華現代中醫(yī)學雜志，2005，1（1）：88－89.

［24］張曉剛，呂志平.匯仁腎寶口服液致急性肝炎［J］.藥物不良反應雜志，2005，3：213.

［25］周祥慧，邱雄.中藥何首烏所致藥物性肝炎11例臨床分析［J］.川北醫(yī)學院學報，2005，20（1）：107－108.

［26］李智.何首烏致肝損害2例［J］.中國誤診學雜志，2006，6（10）：2033.

［27］黃建平，黃文豪.何首烏致肝功能損害1例報告［J］.中華醫(yī)學實踐雜志，2006，5（6）：693－694.

［28］韓俊玲.何首烏引起肝炎［J］.藥物不良反應雜志，2006，8（5）：390.

［29］楊軍蘭，董玉娟.服首烏片致肝損害2例［J］.第四軍醫(yī)大學學報，2007，28（2）：162.

［30］付鵬，于燕.何首烏致肝功能損害1 例［J］.中國民間療法，2007，15（3）：41.

［31］趙向東.首烏丸致肝功能損害1例［J］.中國中藥雜志，2007，32（5）444.

［32］楊軍，李治國.何首烏致藥物性肝炎兩例［J］.山西醫(yī)藥雜志，2008，37（11）：973.

［33］朱邦勝.口服何首烏致藥物性肝炎1例［J］.淮海醫(yī)藥，2008，26（4）：320.

［34］王芳芳，金朝輝，管枚.何首烏致肝損害3 例［J］.華西醫(yī)學，2008，23（3）：631.

［35］楊興祥，江南，林建梅.何首烏致肝損害13例臨床分析［J］.四川醫(yī)學，2008，29（12）：1619－1620.

［36］劉國強.何首烏致肝損害9例臨床分析［J］.當代醫(yī)學，2009，15（30）：149.

［37］何蓉.何首烏致產后肝損害1例［J］.西部醫(yī)學，2009，21（3）：774.

［38］閆向勇，孟慶常，燕忠生.何首烏致肝損害1例［J］.疑難病雜志，2009，8（7）：399.

［39］徐靜，汪茂榮，何長倫，等.口服何首烏致肝損害40例臨床分析［J］.東南國防醫(yī)藥，2009，11（3）：209.

［40］李劍.中藥何首烏致藥物性肝炎11例臨床分析［J］.內蒙古中醫(yī)藥，2010，21：89－90.

［41］劉文洲，滕有明，雷蕾.中藥何首烏丸致急性肝損傷1例［J］.汕頭大學醫(yī)學院學報，2010，23（3）：172.

［42］申國慶，江麗，龔春燕.何首烏致肝損害案例追溯分析與臨床監(jiān)控［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2010，11：1040－1042.

［43］孫少梅.何首烏致肝損傷2例［J］.中國醫(yī)藥指南，2011，9（26）：136－137.

［44］燕玉清.持續(xù)小劑量口服何首烏致肝損害1例［J］.解放軍醫(yī)藥雜志，2011，23（5）：41.

［45］曹明雪，劉淼，吳榮榮，等.制何首烏致肝損害1例［J］.中國藥物警戒，2011，8（8）：510.

［46］宋良玉.何首烏所致藥物性肝炎的相關分析［J］.西部醫(yī)學，2011，23（7）：1300－1301.

［47］王燕.何首烏致藥物性肝炎的臨床研究［J］.中國醫(yī)學創(chuàng)新，2011，8（30）：104－105.

［48］胡永成，李惠珍，陳蕊麗.何首烏致藥物性肝炎1例［J］.醫(yī)藥導報，2012，31（4）：542.

［49］陳盛鵬，譚復明，楊艷艷.生何首烏致急性肝損害1例［J］.白求恩軍醫(yī)學院學報，2012，10（1）：79.

［50］胡錫琴，方歡樂，權志博，等.制何首烏對肝臟生化物質影響的實驗研究［J］.陜西中醫(yī)學院學報，2007，30（6）：63－64.

［51］耿增巖，陳金銘，于德紅.制何首烏對大鼠肝損傷的實驗研究［J］.時珍國醫(yī)國藥，2010，21（4）：1006－1007.

［52］劉煜德，黃小洵，吳麗莎，等.何首烏肝毒性實驗研究［J］.亞太傳統醫(yī)藥，2007，4：71－72.

［53］孫向紅，孫玉維，李紅，等.何首烏主要成分大黃素、大黃酸和二苯乙烯苷對肝細胞、肝癌細胞的影響［J］.現代中西醫(yī)結合雜志，2010，19（11）：1315－1319.

［54］黃偉，張亞囡，孫蓉.何首烏不同組分對小鼠急性毒性試驗比較研究［J］.中國藥物警戒，2010，7（12）：705－707.

［55］黃偉，張亞囡，孫蓉.何首烏不同組分單次給藥對小鼠肝毒性“量－時－毒”關系研究［J］.中國藥物警戒，2011，8（4）：193－197.