張麗文 陳亞萍

復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院婦產科，上海 200240

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMT）是育齡期婦女的一種常見病，在患有不孕癥的女性中更常見，發(fā)病率高，且近年來呈逐漸上升趨勢，嚴重影響患者的生活質量。目前治療方法以手術治療為主，藥物治療為輔。但是患者行非根治性手術治療后易復發(fā)，有研究顯示術后3年復發(fā)率可達30%～40%，而且術后復發(fā)對患者的影響更嚴重，其生活質量明顯下降[1]。子宮內膜異位癥早期癥狀不明顯，確診往往需要結合病理組織活檢結果，該方法確診率高，但創(chuàng)傷較大。因此尋找一種簡便可行的檢測方法至關重要。目前其具體發(fā)病機制尚不是很清楚[2]。大量資料顯示異位內膜的黏附、侵襲和血管生成被認為是發(fā)病機制關鍵的三步驟。血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是最為關鍵的血管形成因子，通過與其受體結合而發(fā)揮作用，VEGF的檢測對診斷與治療效果有一定臨床價值。同時大量研究表明體液糖類抗原125（CA125）對EMT的診斷、監(jiān)測治療也有重要的臨床價值。術后復發(fā)多采用激素進行治療，米非司酮作為激素的一種，在EMT患者中的應用已被廣泛認可，但是對于術后復發(fā)患者的影響的相關報道較少[3-4]。本文回顧性分析2004年1月～2009年1月在復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院診治的EMT術后復發(fā)患者50例的臨床資料，對其進行血清VEGF及CA125檢測，以探討米非司酮對EMT術后復發(fā)者VEGF和CA125的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇EMT術后復發(fā)患者50例，年齡23～48歲，平均30.2歲。近3個月內未用激素類藥物，心、肝、腎、肺功能等均正常，并除外合并有惡性腫瘤及糖尿病等疾病的患者。

1.2 診斷標準

經過相應手術及藥物治療后，病灶縮小或消失及臨床癥狀緩解后，再次出現臨床癥狀，且恢復至治療前水平或加重，或發(fā)現新的內膜異位病灶，且超聲檢查與EMT征象相符者為復發(fā)病例。

1.3 治療方法

經完善相關檢查無禁忌證者，當天開始每天口服米非司酮12.5 mg（浙江仙居制藥廠生產），連續(xù)3個月。服藥期間每月復診，觀察有無閉經、盆腔痛等癥狀及藥物副反應，并復查肝功能。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 治療結束后隨訪12周，對痛經程度、閉經、副作用出現情況進行記錄，與治療前相比較。疼痛程度判斷標準：輕度為疼痛不影響生活和工作，能忍受，不需服止痛藥。中度為疼痛增加，影響生活和工作，需服止痛藥物才能緩解，服止痛藥有效。重度為疼痛程度劇烈，不能忍受，必須服止痛藥物，但止痛效果差。輕度1分、中度2分、重度3分。

1.4.2 測定治療前后血清雌二醇（E2）、孕酮（P）水平。于服藥前月經第3天、停藥后和停藥后第1次月經恢復第3天，抽取外周靜脈血5～10 mL在無菌肝素化離心管中，在4℃條件下立即送往實驗室，2 h內進行檢測。

1.4.3 空腹抽取靜脈血5 mL，治療前后分別采集，血液1200 r/min，離心15 min，分離血清，置-80℃保存?zhèn)溆?。血清VEGF和CA125水平采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測法進行檢測，操作按照試劑盒說明書進行操作（VEGF試劑盒由上海拜沃生物科技有限公司提供；CA125試劑盒由中國同位素公司北方免疫試劑研究所提供）。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數±標準差表示，采用方差分析或t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 痛經程度、閉經、副作用出現情況

治療前痛經評分為2.83分，治療后為1.04分，痛經緩解率分別為78.9%，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。用藥后14例患者出現閉經，發(fā)生率為28.0%；出現陰道不規(guī)則流血及胃腸道反應等反應者8例，發(fā)生率為16.0%。

2.2 治療前后E2、P水平變化

停藥時，血清E2：（83.76±16.07）ng/L，P：（0.61±0.24）ng/mL，高于服藥前月經第3天及第1次月經恢復第3天值，但是P在服藥后，維持在較低的水平，停藥后，P很快恢復到服藥前水平，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 治療前后E2、P水平變化（±s）

表1 治療前后E2、P水平變化（±s）

注：與服藥前月經第3天比較，aP＜0.05；E2：雌二醇；P：孕酮

時間 E2（ng/L）P（ng/mL）服藥前月經第3天停藥時第1次月經恢復第3天43.25±12.03 83.76±16.07a 44.98±15.41 0.87±0.72 0.61±0.24 0.71±0.30

2.3 VEGF和CA125水平比較

治療后患者血VEGF和CA125水平明顯降低，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 VEGF和CA125水平比較（±s）

表2 VEGF和CA125水平比較（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；VEGF：血管內皮生長因子；CA125：糖類抗原125

時間 VEGF（ng/L）CA125（U/mL）治療前治療后185.2±19.2 114.0±13.7a 46.81±11.54 25.01±6.43a

3 討論

EMT是指具有生長功能的子宮內膜組織出現在子宮體以外的身體其他部位，是一種常見婦科疾病，一般僅見于育齡婦女，以20～45歲婦女多見，具有雌激素依賴性、復發(fā)性、侵襲性的特點。其臨床表現主要為痛經、慢性盆腔痛、性交痛、不孕等，給患者的身心健康帶來很大危害。EMT患者經過手術治療后容易復發(fā)，且復發(fā)率較高，具體機制目前仍不清楚。有資料顯示復發(fā)受多種因素的影響，如年齡、臨床病理類型、臨床分期、手術方式及術后是否用藥有關[5]。

有研究證明子宮內膜種植是EMT復發(fā)的重要發(fā)病機制之一。而VEGF在子宮內膜的種植中起著重要作用，通過與其受體R結合后而發(fā)揮效應。脫落的子宮內膜種植時需足夠的血供，種植灶子宮內膜快速生長需要大量新生血管，VEGF是最關鍵的血管生長因子，可直接作用于血管內皮細胞，導致新生血管形成。研究發(fā)現EMT患者VEGF明顯高于正常人，經治療接近與正常人，提示VEGF的表達與子宮內膜異位病灶活性及臨床分期有關，可作為EMT的臨床診斷及隨診指標[6]。

CA125是一種高分子糖蛋白。有研究顯示EMT患者外周血CA125水平明顯升高，因此CA125可作為檢測EMT術后復發(fā)的一個指標。

本研究中EMT術后復發(fā)患者在治療前血清VEGF和CA125水平高于正常人，經治療后則接近于正常人水平，提示觀察血清中VEGF和CA125水平的變化，對EMT術后發(fā)生復發(fā)的診斷、治療及預后觀察具有一定的臨床價值。

目前治療EMT的藥物種類較多，常用藥物有口服避孕藥、丹那唑、孕激素、孕三烯酮、GnRH-a等。丹那唑和GnRH-a存在不同程度的局限，如丹那唑常導致嚴重的高雄激素綜合征，GnRH-a則可導致嚴重的低雌激素綜合征，因而限制了其臨床應用。

米非司酮屬于抗孕激素類激素藥物，為孕酮受體阻斷劑，通過妨礙孕酮與孕酮受體的特異結合而顯示出抗孕酮活性。該藥于20世紀90年代開始用于治療EMT。米非司酮治療EMT的作用機制可能為：通過抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，對抗在位和異位內膜孕激素受體以及對各種細胞因子、凋亡因子、炎性細胞因子的作用，從而減少異位內膜種植、加速異位內膜凋亡等途徑導致異位內膜萎縮、變性、壞死，達到緩解痛經、減小異位病灶的治療目的。國內外大量研究資料顯示米非司酮治療EMT的文獻報道，均取得了良好的治療效果。但是目前關于米非司酮治療EMT術后復發(fā)患者的療效以及對外周血中VEGF和CA125水平的影響的報道較少。本研究通過米非司酮治療術后復發(fā)患者，觀察VEGF和CA125水平的變化，結果顯示EMT術后復發(fā)患者采用米非司酮治療后血清中VEGF和CA125水平逐漸降至較低水平，差異有統(tǒng)計學意義。提示米非司酮對術后復發(fā)患者外周血中VEGF和CA125水平有一定的影響，對于疾病的治療發(fā)揮著明顯的作用。

[1]余小妹.子宮內膜異位癥75例的臨床分析[J].中外醫(yī)學研究，2012，10（13）：121-l23.

[2]李玉華.米非司酮對子宮內膜異位癥患者卵巢功能及血清糖鏈抗原125、人附睪蛋白4、糖鏈抗原199、炎性因子的影響觀察[J].藥物與臨床，2012，9（14）：87-90.

[3]楊建會，宋光輝.米非司酮輔助手術治療子宮內膜異位癥20例[J].中國藥業(yè)，2012，21（7）：87-89.

[4]盧玉婷，盧齋.川芎嗪注射液對子宮內膜異位癥術后復發(fā)者治療前、后血中VEGF的影響[J].海南醫(yī)學院學報，2011，17（2）：1628-1630.

[5]徐艷明.子宮內膜異位癥術后復發(fā)72例臨床分析[J].中國婦產科臨床雜志，2007，8（5）：1375-1378.

[6]陳華，金松，盧齋.米非司酮與戈舍瑞林用于術后子宮內膜異位癥臨床療效及對VEGF的影響[J].現代預防醫(yī)學，2012，39（12）：2958-2960.

[7]曹陽，朱焰，秦保峰.紅藤顆粒劑對子宮內膜異位癥大鼠異位內膜黏附分子相關基因表達及血管內皮生長因子mRNA表達的影響[J].生殖與避孕，2011，31（2）：73-75.