劉少平，錢文軍，茅衛(wèi)東

東南大學(xué)附屬江陰醫(yī)院腫瘤中心內(nèi)科江陰214400

△男，1971年11月生，本科，副主任醫(yī)師，研究方向:肺癌分子靶向治療，E－mail:woyi1985@163.com

血管生成在非小細胞肺癌(non－small cell lung cancer，NSCLC)的發(fā)生和發(fā)展中起非常重要的作用。參與血管發(fā)生過程的細胞因子多種多樣，血管內(nèi)皮生長因子(vascular epithelial growth factor，VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)是其中最重要的。腫瘤血管的形成具有一定的組織侵襲性，腫瘤細胞可沿新形成血管開啟的組織間的裂隙向外侵襲，從而進一步侵蝕周圍組織。腫瘤細胞分泌的VEGF 會增加血管的通透性，促進大分子物質(zhì)的滲出，從而有利于轉(zhuǎn)移灶腫瘤基質(zhì)的形成。由此可見，如果能夠抑制腫瘤新生血管的生長，就有可能限制腫瘤的生長，并最終使腫瘤獲得根治。研究［1－3］表明，內(nèi)皮抑素在體內(nèi)顯示了強有力的抑制腫瘤新生血管生成的活性，而且不產(chǎn)生耐藥。作者應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)動態(tài)檢測接受恩度治療前后的NSCLC 患者外周血中VEGF 和bFGF 表達水平的變化，探討其臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 東南大學(xué)附屬江陰醫(yī)院腫瘤中心內(nèi)科2008年10月至2009年12月收治的初治NSCLC 患者40例，分成2組:聯(lián)合組患者年齡39～74 歲，中位年齡64 歲;化療組患者年齡40～76歲，中位年齡62 歲。2組男性均為8例，女性12例，且ECOG 評分情況也相同，1 分均為15例，2 分均為5例。聯(lián)合組腺癌11例，鱗癌6例，其他3例;化療組腺癌12例，鱗癌5例，其他3例。聯(lián)合組患者中ⅢB 期患者8例，Ⅳ期12例;對照組分別為7例和13例。所有患者入組前均接受血常規(guī)、肝、腎功能檢查，且預(yù)計生存期大于3 個月，有可進行療效評價的觀察指標(biāo)，無腦轉(zhuǎn)移。2組患者在性別、年齡、腫瘤臨床分期、病理類型、ECOG 評分及轉(zhuǎn)移情況等組間分布平衡(P ＞0.05)?；熀髲?fù)查胸片，胸部CT 及肝、腎功能。若病變進展或出現(xiàn)新病灶則出組。

1.2 治療方案 化療組:單純采用TP 方案進行治療，紫杉醇135 mg/m2，第1 天靜脈滴注;在紫杉醇靜滴前1 d 21∶00 以及當(dāng)天03∶00 分別口服地塞米松10 mg;順鉑75 mg/m2，第1 天靜脈滴注。每3周為1 個治療周期，休息1 周。至少進行2 個周期的化療。聯(lián)合組:恩度聯(lián)合TP 方案進行治療，TP 方案與化療組相同;恩度(山東先聲麥得津生物制藥有限公司，15 mg/3 mL/支)給藥劑量為15 mg/次，1次/d，連續(xù)給藥14 d。

1.3 療效評定標(biāo)準 按WHO 實體瘤近期療效評定標(biāo)準進行療效評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化或穩(wěn)定(NC)以及進展(PD)。臨床有效率(RR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 血清VEGF 和bFGF 檢測 采用ELISA 法進行檢測，分別測定入組患者接受治療前及治療后7 d、14 d、21 d 的血清中的VEGF 和bFGF 含量。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0 進行分析，應(yīng)用χ2檢驗比較2組有效率的差異，應(yīng)用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析比較治療前后患者血清VEGF 和bFGF的差異，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 見表1。結(jié)果顯示2組均無完全緩解的病例，2組間有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.921，P=0.337)。

表1 2組患者治療后臨床療效比較例

2.2 2組治療有效者治療前后血清VEGF、bFGF水平比較 見表2。聯(lián)合組中治療有效的患者其治療后血清VEGF、bFGF 水平較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05);化療組中治療有效的患者治療后血清VEGF、bFGF 水平有所下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。

表2 2組治療有效者治療前后血清VEGF、bFGF 水平比較 ng/L

2.3 2組治療無效者治療前后血清VEGF、bFGF水平比較 見表3。2組治療無效的患者治療后血清VEGF、bFGF 水平均較治療前升高(P ＜0.05)。

表3 2組治療無效者治療前后血清VEGF、bFGF 水平比較 (ng/L)

3 討論

腫瘤流行病學(xué)表明，肺癌發(fā)病率位居惡性腫瘤第一位，而肺癌患者中有75%～80%為NSCLC［4］。新生血管生成對于腫瘤組織的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移有重要意義［5－6］。恩度本身并不具有細胞毒效應(yīng)，因此很難使腫瘤瘤體迅速縮小，但其可能通過下調(diào)腫瘤組織血管生成促進因子的表達和抑制其活性來抗腫瘤新生血管生成，從而抑制腫瘤生長［7］。另外，抗血管生成藥物與化療具有協(xié)同作用，其作用途徑和方式如下［8］:①抗血管生成藥物有助于腫瘤組織中雜亂迂曲的血管趨于正常化，使得化療藥物能夠更好地進入腫瘤內(nèi)部，從而殺滅腫瘤組織。②抗血管生成藥物可誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞的凋亡，抑制新生血管生成，從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。③抗血管生成藥物具有抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性，干擾VEGF 與受體結(jié)合等作用，阻斷新生血管生成的分子信號通路，使得微小轉(zhuǎn)移灶處于休眠狀態(tài)，從而降低了腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的可能性。

在已知的血管生成促進因子中，VEGF 和bFGF與腫瘤血管生成的關(guān)系最為密切，且兩者之間有增效作用。VEGF 是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的腫瘤新生血管生成促進因子［9］。該研究結(jié)果顯示聯(lián)合組治療有效的NSCLC 患者血清VEGF 水平下降，化療組治療有效的NSCLC 患者治療前后血清VEGF 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明恩度可能抑制腫瘤細胞VEGF 的產(chǎn)生，從而降低血清VEGF 的水平。2組治療無效的患者治療后血清VEGF 水平均比治療前明顯升高，提示血清VEGF 水平可作為NSCLC 患者療效判斷的參考指標(biāo)。bFGF 也是一種重要的血管生成促進因子，具有促進血管內(nèi)皮細胞有絲分裂、誘導(dǎo)新血管生成的作用。該研究發(fā)現(xiàn)2組化療無效的患者治療后血清bFGF 水平均比治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示血清bFGF 水平也可作為NSCLC患者療效的預(yù)測指標(biāo)。

綜上所述，恩度聯(lián)合TP 化療方案治療能夠抑制腫瘤組織中VEGF 和bFGF 的表達，使得臨床受益的NSCLC 患者血清中的VEGF 和bFGF 水平降低。

［1］秦海峰，高紅軍.重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)治療非小細胞肺癌研究進展［J］.軍事醫(yī)學(xué)，2011，35(7):553

［2］張寶南，魏治鵬.血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合肝動脈化療栓塞對大鼠肝癌移植瘤組織血管生成的影響［J］.鄭州大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2011，46(3):462

［3］徐復(fù)國，馬清涌，郭坤，等.Cyclopamine 聯(lián)合YH－16 對人胰腺癌BxPC－3 細胞的抑制作用［J］.西安交通大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2010，31(3):283

［4］Wang BY，Hung JJ，Jeng WJ，et al.Surgical outcomes in resected non－small cell lung cancer ＜or=1 cm in diameter［J］.J Chin Med Assoc，2010，73(6):308

［5］Han BH，Xiu QY，Shen J，et al.A multicenter，randomized，double－blind，placebo－controlled study to evaluate the efficacy of paclitaxel－carboplatin alone or with endostar for advanced non－small cell lung cancer［J］.J Thorac Oncol.2011，6(6):1104

［6］段浩清，王遠東，周明.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合培美曲塞治療復(fù)治進展期非小細胞肺癌的臨床觀察［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2010，15(2):160

［7］龍建林，李潞，黃媚娟，等.恩度聯(lián)合第3 代含鉑化療方案治療55例晚期非小細胞肺癌的臨床觀察［J］.腫瘤，2010，30(2):156

［8］Ling Y，Yang Y，Lu N，et al.Endostar，a novel recombinant human endostatin，exerts antiangiogenic effect via blocking VEGF－induced tyrosine phosphorylation of KDR/Flk－1 of endothelial cells［J］.Biochem Biophys Res Commun.2007，361(1):79

［9］Hanrahan EO，Ryan AJ，Mann H，et al.Baseline vascular endothelial growth factor concentration as a potential predictive marker of benefit from vandetanib in non－small cell lung cancer［J］.Clin Cancer Res，2009，15(10):3600