張 偉，鐘春生，喬 歡

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已屬中晚期。近年來隨著我國人口老齡化，老年結(jié)直腸癌患者明顯增多，由于其臟器儲備功能較差，并且常合并多種基礎(chǔ)疾病，而無法耐受根治性手術(shù)和聯(lián)合化療。與年輕人相比，老年結(jié)直腸癌惡性程度相對較低，病程較長，故老年患者的治療及康復(fù)受到廣泛關(guān)注。雷替曲塞是喹啉類葉酸鹽類似物，可特異性直接抑制胸苷酸合成酶(TS)而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，盡管其與5-氟尿嘧啶(5-FU)均為TS 抑制劑，但其有不同的酶結(jié)合位點，具有更強的抗腫瘤活性和更好的安全性。本研究采用雷替曲塞單藥治療老年晚期結(jié)直腸癌患者62 例，觀察其臨床療效和安全性，為老年晚期結(jié)直腸癌的治療提供臨床經(jīng)驗。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2010 年1 月～2012 年6 月在本院住院治療的老年晚期結(jié)直腸癌患者62 例，男37 例，女25 例;年齡:65～75 歲;中位年齡70.3 歲，結(jié)腸癌34 例，直腸癌28 例，初治病例23 例，復(fù)治病例39 例，其中肺轉(zhuǎn)移12 例，肝轉(zhuǎn)移25例，腹膜后和鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移共18 例，局部復(fù)發(fā)7 例。隨機分為治療組和對照組分別為30 例及32 例，2 組在年齡、性別和病灶轉(zhuǎn)移以及臨床分期比較均無顯著性差異，具有可比性。入組患者中均未應(yīng)用過雷替曲塞。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 入組患者均經(jīng)細(xì)胞或組織病理學(xué)確診為結(jié)直腸癌，臨床及影像學(xué)檢查確診為臨床分期為晚期，臨床上具有可測量病灶，均拒絕或不能耐受聯(lián)合化療，同意接受并耐受雷替曲塞單藥治療，4 周內(nèi)未接受化療或/和放療?；熐把Ｒ?guī)、肝腎功能及心電圖基本正常。PS 評分(ECOG)≤2 分，預(yù)計生存期＞12 周。

1.3 治療方法 治療組30 例患者采用雷替曲塞3 mg/m2，加入0.9%氯化鈉100 ml 靜脈滴注，15 min 靜脈滴注完，第1天，每21 天為1 個周期。對照組32 例患者采用CF200 mg/m2靜脈滴注2 h，連續(xù)應(yīng)用5 d;5-FU 375 mg/m2靜脈滴注6～8 h，連續(xù)應(yīng)用5 d，每21 天為1 個周期。2 組均至少化療2 個周期，不超過6 個周期，每2 個周期評價1 次療效。化療止吐采用格拉司瓊靜滴，治療期間如發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，立即給予造血細(xì)胞集落刺激因子。并觀察化療過程中的不良反應(yīng)。

1.4 觀察項目 每周期化療前及化療后檢查血、尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖。治療前及療效評價前做詳細(xì)體格檢查及輔助檢查，包括CT、MBI、B 超、胸片等。

1.5 療效及毒副反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn) 近期客觀療效參照WHO 實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解(CR):腫瘤完全消失至少維持4 周以上，無新病灶出現(xiàn);部分緩解(PR):腫瘤消退＞50%至少維持4 周且無新病灶出現(xiàn);客觀緩解率(RR)為(CR+PR);疾病穩(wěn)定(SD):腫瘤消退約＜50%或增大＜25%;疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。疾病進(jìn)展(PD):腫瘤增大＞25%或出現(xiàn)新病灶。疾病進(jìn)展時間(TTP):為化療開始至腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時間。化療毒性反應(yīng)評價參照WHO 抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度評價標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0 統(tǒng)計學(xué)軟件，計量數(shù)據(jù)行χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效比較 2 組患者共完成146 個周的期化療，其中3 例完成2 個周期，17 例完成4 個周期，12 例完成6個周期。治療組30 例患者中CR 2 例(6. 7%)，PR 7 例(23.3%)，SD 9 例(30.0%)，PD 12 例(40.0%)，總有效率RR 為30. 0%，DCR 為60. 0%;對照組32 例患者CR 0 例(0% )，PR6 例(1 8. 7% )，SD 1 0 例(3 1. 3% )，PD 1 6(50.0%)，總有效率RR 為18.7%，DCR50%。差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。隨訪至年2013 年3 月，對照組中位TTP 為4.5 個月;治療組中位TTP 為5.9 個月。

表1 2 組病例近期療效比較(n，%)

2.2 毒性評價 雷替曲塞單藥治療主要的非血液學(xué)毒性為惡心、嘔吐及轉(zhuǎn)氨酶升高，均為Ⅰ～Ⅱ度。惡心和嘔吐經(jīng)格拉司瓊止吐藥對癥處理后均有效緩解，轉(zhuǎn)氨酶升高，均為無癥狀性，停藥后自行恢復(fù)正常。血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少，多為Ⅰ～Ⅱ度。少部分患者發(fā)生輕度靜脈炎，均為1～2 度。5 －FU 單藥治療主要毒性為消化道反應(yīng)和靜脈炎及骨髓抑制，大多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ度，若出現(xiàn)骨髓抑制為Ⅲ－Ⅳ度，立即給予造血細(xì)胞集落刺激因子后可升至正常，大部分患者發(fā)生靜脈炎，給予33%硫酸鎂濕敷或馬鈴薯切片外敷效果都不理想，為以后輸液帶來很大的困難和痛苦，還有可能需要留置中心靜脈導(dǎo)管。未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，具體不良反應(yīng)見表2。

表2 2 組病例與治療相關(guān)的不良反應(yīng)比較(n，%)

3 討論

在我國，隨著飲食習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變以及人口老齡化，結(jié)直腸癌在的發(fā)病率呈上升趨勢，已經(jīng)成為第三大惡性腫瘤，嚴(yán)重危害人民的生活健康。老年結(jié)直腸癌具有惡性程度相對年輕人較低、病程較長等特點，在選擇化療方案時更要注意其安全性、耐受性和高效性之間的平衡。目前國內(nèi)外已主張以5-FU 或類似物為基礎(chǔ)的化療方案，由于5-FU 半衰期短，需要連續(xù)或持續(xù)靜脈滴注，使用不方便，并且由于持續(xù)靜脈用藥，易發(fā)生靜脈炎等不良反應(yīng)，并且一旦5-FU 耐藥或不耐受，療效將大大降低。雷替曲塞最初由英國Zeneca 公司Royal Marsden 醫(yī)院合作開發(fā)，于1996 年首先在英國上市，現(xiàn)已有16個國家將雷替曲塞作為晚期結(jié)直腸癌的一線用藥，是喹啉類葉酸鹽類似物，能通過還原型葉酸甲氨蝶呤細(xì)胞膜載體被細(xì)胞主動攝取，進(jìn)入細(xì)胞后能快速地被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類化合物，這些多聚谷氨酸類化合物是比雷替曲塞更強的胸腺嘧啶合成酶抑制劑，從而抑制細(xì)胞DNA 的合成，發(fā)揮細(xì)胞毒性，并且能在細(xì)胞內(nèi)潴留，長時間發(fā)揮抑制作用［1］。多個大型的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗均證實，雷替曲塞對比5-Fu/LV 方案，療效相當(dāng)，毒性可以預(yù)測并處理，用藥方便［2-5］。盡管雷替曲塞與5-氟尿嘧啶(5-FU)均為TS 抑制劑，但雷替曲塞有不同的酶結(jié)合位點，與5-FU 相比具有更強的抗腫瘤活性和更好的安全性［6］，故對于5-FU 耐藥的結(jié)直腸癌，雷替曲塞也有一定的療效，并且用藥簡便，15 min 靜脈滴注，第1 天，21 d 為1 個周期，患者耐受性良好，生活質(zhì)量提高，在國內(nèi)有望取代氟尿嘧啶為主的化療方案［7-9］。

本研究結(jié)果顯示，患者對雷替曲塞的耐受性良好，依從性高，絕大多數(shù)能按計劃完成化療。62 例患者均可評價療效，且具有很好的疾病控制率。由于老年結(jié)直腸癌一般病程較長，病情發(fā)展緩慢，SD 的患者也有可能獲得生存獲益。雷替曲塞的主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高和中性粒細(xì)胞減少，多為輕中度，經(jīng)觀察或?qū)ΠY支持治療后能有效緩解，未有患者出現(xiàn)治療延遲和減量，未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，提示雷替曲塞對老年人具有較高的安全性。

總之，雷替曲塞以其獨特的作用機制，不用CF 增效，在有效率、生存期方面優(yōu)于或不劣于5-FU/CF 單藥化療，黏膜炎和靜脈炎及骨髓抑制發(fā)生率低，毒性可以耐受，其方便的用法減少靜脈暴露時間，可以避免留置中心靜脈導(dǎo)管，縮短住院時間，更易于患者接受，故雷替曲塞單藥是目前臨床上值得推薦的治療老年晚期結(jié)直腸癌的化療方案。

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