李 娟 張寶榮

(1.杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院,浙江 杭州 310003;2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院,浙江 杭州 310009)

帕金森病(parkinson disease,PD)是一種常見(jiàn)的多發(fā)于中老年的神經(jīng)退行性病變,其確切的病因和發(fā)病機(jī)制至今仍未闡明,多數(shù)認(rèn)為是環(huán)境與遺傳雙重作用的結(jié)果,主要病理特征為皮層下單胺能核團(tuán)尤其是黑質(zhì)的神經(jīng)元進(jìn)行性缺失[1]。隨著社會(huì)老齡化,PD的發(fā)病率及致殘率均呈逐年上升趨勢(shì)。臨床上以進(jìn)行性加重的運(yùn)動(dòng)緩慢、肌強(qiáng)直、靜止性震顫、姿勢(shì)步態(tài)異常、面部表情減少為主要特征,左旋多巴替代治療可以明顯地改善以上癥狀,但隨著疾病的進(jìn)展及藥物的干預(yù),不少患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥(異動(dòng)癥和肌張力障礙),嚴(yán)重影響患者的日常生活。故了解PD的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的臨床相關(guān)因素,有助于積極控制PD本身癥狀的同時(shí),減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,提高患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)將神經(jīng)內(nèi)科確診的經(jīng)過(guò)2年隨訪的192例PD患者的臨床資料進(jìn)行分析,探討其運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的臨床特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2005年4月～2006年10月在浙江省杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診確診的192例PD的患者,臨床診斷依據(jù)國(guó)際上公認(rèn)的英國(guó)PD協(xié)會(huì)腦庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)。具有運(yùn)動(dòng)徐緩的表現(xiàn),并至少具有下列癥狀之一:肌強(qiáng)直、靜止性震顫和姿勢(shì)不穩(wěn),排除帕金森疊加綜合征和繼發(fā)性帕金森綜合征,既往無(wú)腦炎、腦血管病、頭部創(chuàng)傷、中毒、服用抗精神病藥及腦積水等病史,且均對(duì)美多巴治療有效。其中男132例,女60例,年齡24～83歲,平均(59.6±67.5)歲。病程18～192個(gè)月,平均(56.2±45.3)個(gè)月。

1.2 方法 將192例患者分為有運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥(異動(dòng)癥和肌張力障礙)67例和無(wú)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥125例兩組。根據(jù)發(fā)病年齡＜50歲為早發(fā)性PD(EOPD)。UPDRS(Unified Parkinson's Disease Rating Scale)采用評(píng)分分級(jí)與和改良Hoehn-Yahr(H-Y)分級(jí)。評(píng)分均由同一神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師評(píng)定。計(jì)算美多巴服用總量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)用SPSS11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用方差分析及t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 192例PD患者中有運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的67例,占34.9%,男45例,女 22例。肌張力障礙 41例和異動(dòng)癥26例,肌張力障礙多發(fā)生于夜間、清晨,主要表現(xiàn)為小腿、足部的扭轉(zhuǎn)、痛性痙攣,異動(dòng)癥均出現(xiàn)于峰劑量藥物濃度,表現(xiàn)為肢體的不自主舞蹈樣動(dòng)作。無(wú)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥125例,占 65.1%,男 87例,女38例。兩者比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。31例EOPD中17例出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,占54.8%,而161例LOPD中有50例發(fā)生,占31.1%,兩者比較有顯著性差異(P＜0.05),詳見(jiàn)表1。

表1 PD患者性別、臨床類型與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥關(guān)系

2.2 起病到出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的時(shí)間為2～15年,平均(7.9±4.1)年,與無(wú)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥組比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05);UPDRS總分(48.6±67.7)分,Hoehn-Yahr分級(jí)(3.4±0.8)級(jí),均與無(wú)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥組比較有顯著性差異(P＜0.05);美多巴總量92.5～2238.5g,平均(879.5±608.8)g,較無(wú)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥組明顯高(P＜0.05),詳見(jiàn)表2。

表2 臨床特點(diǎn)與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥關(guān)系(±s)

表2 臨床特點(diǎn)與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥關(guān)系(±s)

組 別 n 病程(年) UPDRS Hoehn-Yahr分級(jí)美多巴總量(g)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥 67 7.9±4.148.6±67.7 3.4±0.8 879.5±608.8無(wú)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥 125 8.1±3.539.8±11.3 2.3±0.6 657.5±553.7

3 討 論

PD的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥是不同于其本身震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩等的癥狀,而出現(xiàn)于疾病的進(jìn)展及左旋多巴替代治療后,包括異動(dòng)癥和肌張力障礙。Cotzias于1967年首先發(fā)現(xiàn)在長(zhǎng)期采用左旋多巴治療的患者中,出現(xiàn)了一種與PD本身癥狀無(wú)關(guān)的異常的不隨意運(yùn)動(dòng),它的出現(xiàn)限制了患者獲得最佳的左旋多巴治療量。此后,因左旋多巴引起的這種運(yùn)動(dòng)障礙性癥狀為越來(lái)越多的人所認(rèn)識(shí)和重視。這種不隨意無(wú)節(jié)律的運(yùn)動(dòng)稱其為異動(dòng)癥。異動(dòng)癥有多種表現(xiàn)形式,按照與左旋多巴服藥時(shí)程的關(guān)系分為2種類型[2]:(1)峰劑量異動(dòng)癥:在血漿中左旋多巴濃度最高時(shí)出現(xiàn),通常是服藥后20分鐘到2小時(shí)之間。異動(dòng)癥隨著PD病情的發(fā)展而逐漸嚴(yán)重,除肢體的舞動(dòng)外,還可表現(xiàn)為說(shuō)話困難、步態(tài)不穩(wěn)、寫(xiě)字、穿衣、吃飯等困難。且可貫穿于單次劑量的整個(gè)藥效過(guò)程中。本組中26例有上述不同的表現(xiàn),嚴(yán)重的服藥后全身不停地舞動(dòng),而藥效過(guò)后又幾乎“木僵”,完全喪失日常生活能力;(2)雙相異動(dòng)癥:在血藥濃度上升或下降階段,即在服藥間歇的起始及終止時(shí)出現(xiàn),而在最大藥效時(shí)并不伴有異動(dòng)癥發(fā)作,多影響下肢。較少見(jiàn),本組無(wú)此型。肌張力障礙亦為PD遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的一種,出現(xiàn)在血藥濃度最低時(shí),有些認(rèn)為屬于異動(dòng)癥的一種,多見(jiàn)于血液中藥物濃度最低時(shí)的清晨,故也稱為清晨肌張力障礙,以單側(cè)不對(duì)稱性的足趾和小腿腓腸肌痙攣疼痛為主要表現(xiàn)。

多種臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)在服用左旋多巴最大耐受量1年后可產(chǎn)生左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙[3],而在服用左旋多巴5年以上的患者中其發(fā)病率最高可達(dá)70%～80%,表明左旋多巴總量越大,對(duì)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損害越大[4]。本組結(jié)果顯示PD患者美多巴總量越大,越容易出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,進(jìn)一步驗(yàn)證了左旋多巴可能對(duì)黑質(zhì)多巴胺系統(tǒng)的損傷。本組PD患者運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率為34.9%,遠(yuǎn)低于國(guó)外,與劉春風(fēng)等報(bào)道結(jié)果相似[5],可能與目前國(guó)內(nèi)PD使用左旋多巴制劑較保守有關(guān)。EOPD是否更容易出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥仍存在爭(zhēng)議,PET研究顯示EOPD患者體內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)換需經(jīng)過(guò)相對(duì)較大的變化,使多巴胺合成、貯存和釋放的不平衡更為明顯,可能是年輕的帕金森病患者易發(fā)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的原因。也有研究報(bào)道EOPD患者病程長(zhǎng),需要長(zhǎng)期服用美多巴或息寧等左旋多巴制劑,所以運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的出現(xiàn)概率要比LOPD患者高,且比LOPD患者嚴(yán)重[6]。故對(duì)于初診年齡50歲以下的EOPD,并不首選左旋多巴制劑,但有些患者起病多年后確診,或癥狀已經(jīng)較重,或在其他藥物如多巴胺受體激動(dòng)劑及單胺氧化酶抑制劑效果不佳時(shí)則加用美多巴。長(zhǎng)期多巴胺波動(dòng)性刺激是產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的一個(gè)重要原因。隨疾病進(jìn)展,黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失,導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元突觸減少,多巴胺遞質(zhì)儲(chǔ)備降低,半衰期較短的外源性左旋多巴引起突觸前多巴胺間斷性釋放,易形成對(duì)多巴胺受體的波動(dòng)性刺激。這種波動(dòng)性刺激可能引起突觸后受體改變,對(duì)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的產(chǎn)生至關(guān)重要,故予長(zhǎng)效控釋左旋多巴制劑及美多巴多次少量的給藥可減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥[7]。已有多個(gè)研究顯示黑質(zhì)病變愈嚴(yán)重,運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥出現(xiàn)越快,誘發(fā)其出現(xiàn)的左旋多巴劑量越低,說(shuō)明疾病嚴(yán)重程度是產(chǎn)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[8-9]。

[1] 王維治.神經(jīng)病學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,2010:1095

[2] Korczyn A D.Motor fluctuations and dyskinesias(diagnosis and management).Ann Indian Acad Neurol,2011,14(Suppl 1):13

[3] Rodrignez-Oroz M C,Matin C,de Fabregues O Neurologist.Continuous dopaminergic stimulation:clinical aspects and experimental bases.Neurologist,2011,17(Suppl 1):30

[4] Van Gerpen J A,KumarN,Bower J H,et al.Levodopa-associated dyskinesia risk among Parkinson disease patients in Olmsted county Minnesota,1976-1990.Arch Neurol,2006,63:205

[5] 劉春風(fēng),尹偉華,羅蔚峰.帕金森病患者運(yùn)動(dòng)障礙和癥狀波動(dòng)的影響因素.中華神經(jīng)科雜志,2003,36(6):411

[6] Wickremaratchi M M,Ben-Shlomo Y,Morris H R.The effect of onset age on the clinical features of Parkinson's disease.Eur J Neurol,2009,16(4):450

[7] Calandrella D,Antonini A.Pulsatile or continuous dopaminomimetic strategies in Parkinson's disease.Parkinsonism Relat Disord,2012,18(Supp1 1):120

[8] Biju G.De la Fuente-Ferniandez IL Dopaminergic function and progression of Parkinson's disease:PET findings.Parkinsonism Relat Disord,2009,15(Supp1 4):38

[9] Garcia-Ruiz P J,Del Val J,Fernandez I M,et al.What factors influence motor complications in Parkinson disease?:a 10-year prospective study.Clin Neuropharmacol,2012,35(1):1