趙金娟，戴雪梅，曲永勝，林慧彬* ，林建強(qiáng)

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南250014;2.山東省中醫(yī)藥研究院，山東濟(jì)南250014;3.山東大學(xué)微生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東濟(jì)南250100)

綠原酸(chlorogenic acid)，又名咖啡鞣酸、咖啡單寧酸，化學(xué)名3－O－咖啡酰奎尼酸，是由咖啡酸(caffeic acid)與奎尼酸(quinic acid)形成的縮酚酸(圖1)，是植物體在有氧呼吸過(guò)程中經(jīng)莽草酸途徑產(chǎn)生的一種苯丙素類化合物。它廣泛存在于高等雙子葉植物和蕨類植物中，主要存在于忍冬科忍冬屬、菊科蒿屬植物中，具有廣泛的藥理作用。近年來(lái)，針對(duì)綠原酸的藥效學(xué)方面的研究較多，許多新的藥效作用和機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，這些研究成果為全面開發(fā)和利用綠原酸提供了寶貴的資料。

1 抗氧化作用

體外實(shí)驗(yàn)表明綠原酸對(duì)氧自由基有抑制作用，存在劑量效應(yīng)關(guān)系，且綠原酸的效果優(yōu)于橙皮苷;綠原酸能顯著提高仔豬血漿中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH－Px)、過(guò)氧化氫酶(CAT)活性以及抑制羥自由基能力［1］。綠原酸作為杜仲素中主要活性成分(含量為7.44%)，僅對(duì)·OH 和1，1－二苯基 －2－苦苯肼自由基(DPPH自由基)有清除作用，對(duì) O－2·則無(wú)效［2］。

圖1 綠原酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)

武雪芬等采用β－胡蘿卜素漂白法，POV測(cè)定法和過(guò)氧化氫氧化法考察了金銀花葉提取物的抗氧化作用，結(jié)果綠原酸粗提物對(duì)油脂的過(guò)氧化反應(yīng)有顯著的抑制作用，其氧化還原容量是化學(xué)合成抗氧化劑BHA的2.0倍［3］。而通過(guò)測(cè)定蘆丁與綠原酸不同濃度組合的抗氧化活性后，發(fā)現(xiàn)蘆丁與綠原酸組合后比各自單獨(dú)時(shí)具有更好的抗氧化活性，在三種檢測(cè)體系中二者的最大協(xié)同作用(實(shí)驗(yàn)清除率/理論清除率)分別是1.21(DPPH)、1.38()、1.12(脂質(zhì)過(guò)氧化)［4］。

2 抑菌作用

250μg/mL;在最大無(wú)毒濃度(250μg/mL)時(shí)，兩批試驗(yàn)對(duì)HBsAg、HBeAg均具有明顯的抑制作用;第4、8 d時(shí)對(duì)HBeAg的平均抑制率分別為89.45%、82.00%，對(duì) HBsAg的抑制率分別為 86.54%、88.00%［13］。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)綠原酸在BHK－21細(xì)胞上具有明顯的抗病毒作用，綠原酸對(duì)病毒的最小有效濃度(MIC)為1.0 μg·mL－1，而且毒性低，最大無(wú)毒濃度(TD0)為200 μg·mL－1，其治療指數(shù)(TI)為 200;綠原酸濃度1μg·mL－1預(yù)處理細(xì)胞24 h以上能有效抑制病毒感染;綠原酸對(duì)HSV－1病毒無(wú)直接殺傷作用［14］。與更昔洛韋、金葉敗毒及其金銀花進(jìn)行比較，綠原酸細(xì)胞毒性略高于金葉敗毒和金銀花，但抗人巨細(xì)胞病毒(HCMV)效果明顯高于金葉敗毒和金銀花，治療指數(shù)最高，具有抗HCMV的潛在優(yōu)越性［15］。

4 抗炎

以尼泊金乙酯為對(duì)照，發(fā)現(xiàn)0.02%綠原酸具有0.03%尼泊金乙酯相同防腐作用，表明綠原酸可以用于制劑防腐，以消除化學(xué)防腐劑毒副作用［7］。實(shí)驗(yàn)證明綠原酸對(duì)金黃色葡萄球菌、無(wú)乳鏈球菌、停乳鏈球菌、乳房鏈球菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌的最小抑菌濃度(MIC)分別為 1.58 g/L、3.16 g/L、3.16 g/L、6.32 g/L、1.58 g/L，最小殺菌濃度(MBC)分別為1.58 g/L、6.32 g/L、3.16 g/L、6.32 g/L、3.16 g/L［8］。

研究發(fā)現(xiàn)綠原酸對(duì)革蘭氏陰性菌(大腸桿菌)和革蘭氏陽(yáng)性菌(金黃色葡萄球菌)均有抑菌活性，但抗金黃色葡萄球菌的活性比抗大腸桿菌活性更強(qiáng)［9］。而綠原酸與LaCl3·6H2O反應(yīng)合成的綠原酸合鑭(Ⅲ)配合物對(duì)大腸桿菌的抗菌活性比綠原酸明顯增強(qiáng)，但對(duì)金黃色葡萄球菌的抗菌活性反而比綠原酸弱［10］。同時(shí)綠原酸可以抑制銅綠假單胞菌的生物膜形成，并對(duì)早期和成熟生物膜具有破壞作用，對(duì)于生物膜內(nèi)PAE與頭孢他啶有協(xié)同殺菌作用，并且強(qiáng)于紅霉素組［11］。

3 抗病毒

研究證明綠原酸在濃度為 0.2、2、20、200 和2 000μg/mL對(duì)感染流感病毒的MDCK細(xì)胞中病毒的神經(jīng)氨酸酶活性有抑制作用，對(duì)新城雞瘟病毒(NDV)誘生人全血細(xì)胞干擾素作用有促進(jìn)作用［12］。劉軍等以2－2－15細(xì)胞為研究對(duì)象，通過(guò)細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)確定綠原酸對(duì)2－2－15細(xì)胞最大無(wú)毒濃度為

綠原酸在 31.25 ～1 000 mg·L－1范圍內(nèi)對(duì)細(xì)胞無(wú)抑制作用，其體外低濃度抑制6－酮－前列腺素F1α生成，高濃度則誘導(dǎo)6－酮－前列腺素F1α生成，因而其具有體外抗炎作用，作用機(jī)制可能與抑制腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素－6等炎癥因子的活化以及影響花生四烯酸(AA)代謝有關(guān)［16］。

林丹總覺(jué)得命運(yùn)開了個(gè)惡劣的玩笑，將方曉倩從他的前女友變成了如今的新情人。兩年之前，他考到省會(huì)，方曉倩不舍得他走，也不舍得跟他走，她是這座小城里的公務(wù)員，父親去世早，和母親相依為命。林丹其實(shí)也猶豫過(guò)留下，可周圍所有的人都勸，男人事業(yè)最重。她開始不見(jiàn)他，打了電話說(shuō):“到底是沒(méi)有多愛(ài)，不肯留下來(lái)?！绷值ひ矚夂艉舻卣f(shuō):“你若愛(ài)我，如何不肯跟我走?”兩人吵來(lái)吵去，吵到分手。

霍曉芳等以巨噬細(xì)胞分別用脂多糖作用和脂多糖加綠原酸共同作用，用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞NF－κBp65表達(dá)率，并分別測(cè)定培養(yǎng)上清中NO和GSH－Pх活性;結(jié)果脂多糖作用2h后，NF－κBp65表達(dá)率升高，并持續(xù)至4h，脂多糖與綠原酸共同作用后，其表達(dá)率明顯下降。NO含量在用LPS作用6h后仍持續(xù)上升，加綠原酸后明顯下降;GSH－Px活性在LPS作用6 h后仍持續(xù)降低，加綠原酸作用后明顯升高，推測(cè)綠原酸抗炎機(jī)理之一，可能是通過(guò)降低NF－κBp65的水平來(lái)抑制NO的表達(dá)，另外也可能與抗氧化酶的活性增加有關(guān)［17］。研究發(fā)現(xiàn)，腸黏膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞正常狀態(tài)下低水平表達(dá)細(xì)胞間黏附分子1，用LPS刺激后細(xì)胞間黏附分子1的表達(dá)明顯升高，而綠原酸能夠抑制LPS誘導(dǎo)的腸黏膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)細(xì)胞間黏附分子1，綠原酸的抗炎作用與其下調(diào)細(xì)胞間黏附分子1的表達(dá)密切相關(guān)，為闡明其抗炎機(jī)制提供了數(shù)據(jù)［18］。

5 抗腫瘤

孫秋艷等采用四甲基偶氮唑藍(lán)法研究發(fā)現(xiàn)綠原酸對(duì)人肺癌A549細(xì)胞無(wú)細(xì)胞毒作用;對(duì)A549肺癌無(wú)明顯抑制作用，但可明顯抑制Lewis肺癌的生長(zhǎng)，聯(lián)合阿霉素用藥對(duì)抗腫瘤無(wú)增敏作用［19］。劉馨等將不同濃度的綠原酸干預(yù)乳腺癌MCF－7細(xì)胞;采用四甲基偶氮唑藍(lán)(MTT)法檢測(cè)綠原酸對(duì)MCF－7細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)MCF－7細(xì)胞凋亡率、細(xì)胞周期及細(xì)胞周期素(Cyclin)D1表達(dá)發(fā)現(xiàn)綠原酸可抑制MCF－7細(xì)胞增殖，使細(xì)胞阻滯于G0/G1期;其機(jī)制可能與下調(diào) Cyclin D1表達(dá)有關(guān)［20］。

葉曉林等為探討綠原酸對(duì) EMT－6乳腺癌BABLc小鼠的抑瘤作用及對(duì)免疫器官的影響，建立了EMT－6乳腺癌荷瘤及空白對(duì)照模型，分別以高(20mg/kg)、中(10mg/kg)、低(5mg/kg)綠原酸，阿霉素及重組人干擾素α－2b進(jìn)行干預(yù)治療，觀察每組藥物的抑瘤作用及對(duì)免疫器官的影響，結(jié)果與模型組比較，綠原酸各劑量組(5 mg/kg，10 mg/kg，20 mg/kg)腫瘤生長(zhǎng)速度均表現(xiàn)緩慢，抑瘤率明顯，存在顯著性差異;綠原酸對(duì)小鼠移植性EMT－6乳腺癌具有明顯抑制作用，對(duì)移植瘤荷瘤鼠胸腺系數(shù)和脾臟系數(shù)影響不太明顯［21］。

蕭海容等以荷瘤小鼠實(shí)體瘤重、抑瘤率及對(duì)脾臟、胸腺指數(shù)的影響為指標(biāo)，考察了綠原酸對(duì)小鼠CT26結(jié)腸癌移植瘤生長(zhǎng)的抑制作用，結(jié)果與陰性組比較，從抑瘤率及組織病理切片，發(fā)現(xiàn)綠原酸對(duì)CT26結(jié)腸癌移植瘤有明顯的抑制作用，證明綠原酸具有一定的抗CT26結(jié)腸癌作用［22］。

劉潔等通過(guò)建立H22肝癌、Lewis肺癌移植瘤模型，考察了綠原酸對(duì)移植瘤的抑制作用及與阿霉素聯(lián)合用藥后對(duì)阿霉素抗腫瘤作用是否有增敏作用，發(fā)現(xiàn)與模型組比較，綠原酸H22肝癌、Lewis肺癌移植瘤有明顯的抑制作用，劑量20 mg/kg的抑制作用最強(qiáng);與阿霉素聯(lián)合用藥后對(duì)腫瘤的抑制作用有一定增強(qiáng)趨勢(shì)，但與阿霉素聯(lián)合用藥對(duì)其腫瘤的抑制作用無(wú)增敏性［23］。

6 細(xì)胞保護(hù)作用

卞合濤等利用體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞株傳代后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，探討了綠原酸對(duì)體外過(guò)氧化氫誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的影響及機(jī)制，結(jié)果與正常對(duì)照組比較，過(guò)氧化氫(400μmoL·L－1)能明顯的造成內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，綠原酸(30μmoL·L )可降低過(guò)氧化氫引起的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)為細(xì)胞凋亡率減少，線粒體膜電位增加，Bcl－2的表達(dá)增強(qiáng)，Caspase－3 的表達(dá)減弱［24］。

劉哲等采用體外培養(yǎng)大鼠間充質(zhì)干細(xì)胞，以含0.2 mg·L－1BMP－2誘導(dǎo)液培養(yǎng)12 d使其成為軟骨樣細(xì)胞后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，探討了缺氧環(huán)境下綠原酸對(duì)骨髓間充質(zhì)細(xì)胞來(lái)源軟骨樣細(xì)胞(Chondrogenic MSCs)影響及機(jī)制，發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組比較，0.1%O2缺氧環(huán)境12 h能明顯造成干細(xì)胞來(lái)源軟骨樣細(xì)胞的凋亡，綠原酸可降低0.1%O2缺氧引起的軟骨樣細(xì)胞凋亡率，活性氧水平下降，Bcl－2表達(dá)增強(qiáng)，Caspase－3表達(dá)減弱，其作用機(jī)制可能與降低細(xì)胞內(nèi)的活性氧水平，穩(wěn)定細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)來(lái)保護(hù)線粒體膜電位，促進(jìn)凋亡抑制基因Bcl－2的表達(dá)及抑制 Caspase－3 的表達(dá)有關(guān)［25］。

唐湘祁等在小鼠海馬定位注射海人酸(KA)建立動(dòng)物病理模型，分為KA組、對(duì)照組、CA組(術(shù)后第二天開始灌胃，CA 8g/(kg/d)，連續(xù)35 d)，用 Y型迷宮測(cè)試小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，免疫組化方法觀察腦內(nèi)海馬NOS神經(jīng)元的變化，探討了綠原酸對(duì)小鼠海馬一氧化氮合酶神經(jīng)元的保護(hù)作用及改善學(xué)習(xí)記憶障礙的機(jī)理，結(jié)果KA組比對(duì)照組小鼠海馬CA1－4區(qū)內(nèi)的NOS神經(jīng)元明顯減少;CA組較KA組小鼠海馬CA1－4區(qū)內(nèi)的NOS神經(jīng)元明顯增加;CA組較KA組小鼠在Y型迷宮中的正確次數(shù)增多，故而CA對(duì)KA所致海馬CA1－4區(qū)內(nèi)的NOS神經(jīng)元損害有保護(hù)作用;并改善KA損傷海馬所致的學(xué)習(xí)記憶障礙［26］。

7 保肝作用

綠原酸對(duì)四氯化碳導(dǎo)致的肝纖維化大鼠的保護(hù)作用，結(jié)果模型組大鼠血清中的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (AST)的活性及其總蛋白(TP)，白蛋白(ALB)，計(jì)算ALB與球蛋白(GLOB)的比值(A/G)，肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(CⅣ)、透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)均具有顯著的肝纖維化的特征。綠原酸能明顯對(duì)抗CCl4所致的肝纖維化大鼠肝脾系數(shù)的升高;顯著對(duì)抗血清中ALT，AST活性的升高，降低血清中HA，LN，PCⅢ，CⅣ，GLOB 的含量，升高血清中的TP，ALB含量和A/G;降低肝組織中MDA和Hyp的含量，升高肝組織中SOD和GSH－Px的活性。綠原酸各劑量組中綠原酸高劑量組抗肝纖維化的效果最好，并呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性。病理結(jié)果亦顯示綠原酸具有良好的抗肝纖維化的作用［27］。

綠原酸對(duì)四氯化碳(CCl4)所致肝損傷小鼠有保護(hù)作用，綠原酸 14、7、3.5 mg·kg－1劑量組小鼠的肝指數(shù)、脾指數(shù)，小鼠血清中ALT、AST活性，小鼠肝組織中MDA的水平，均明顯低于模型組;綠原酸14，7，3.5 mg·kg－1劑量組，小鼠肝組織中 SOD 活性、GSH－Px活性，均明顯高于模型組;同時(shí)，綠原酸各劑量組肝組織病變程度明顯減輕，肝細(xì)胞再生明顯，偶伴有點(diǎn)狀壞死，匯管區(qū)少量炎細(xì)胞浸潤(rùn);證明綠原酸具有顯著的抗肝損傷的作用，其作用可能與其能清除體內(nèi)自由基和抗氧化的作用有關(guān)［28］。

8 抗內(nèi)毒素

研究表明金銀花具有一定的抗內(nèi)毒素作用，于10 mg/mL金銀花水提取物能破壞內(nèi)毒素的細(xì)微結(jié)構(gòu);1 mg/mL綠原酸也有一定的抗內(nèi)毒素作用，但綠原酸對(duì)2，4－二硝基苯酚致大鼠發(fā)熱沒(méi)有明顯的抑制作用［29］。為探討綠原酸對(duì)治療大腸桿菌內(nèi)毒素性疾病的作用機(jī)制，葉星沈等利用體外培養(yǎng)大鼠腸黏膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞，研究了金銀花主要成分綠原酸對(duì)正常腸黏膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞作用1、3、6、9 h后的NO和內(nèi)皮素分泌量的影響，以及對(duì)經(jīng)大腸桿菌內(nèi)毒素作用1 h后腸黏膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞于3、6、9 h后的NO和內(nèi)皮素分泌量的影響，發(fā)現(xiàn)綠原酸能有效地抑制腸黏膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的內(nèi)皮素和NO的比值升高，認(rèn)為綠原酸對(duì)內(nèi)毒素作用下的腸黏膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能有保護(hù)作用［30］。

9 其他作用

9.1 解熱作用

李興平等通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)金銀花對(duì)實(shí)驗(yàn)性發(fā)熱有明顯的解熱作用，但其主要成分綠原酸、木犀草素可能不是金銀花解熱的主要有效成分［31］。而張炳仁等通過(guò)在給家兔靜脈注入內(nèi)毒素造成的發(fā)熱模型上，卻發(fā)現(xiàn)綠原酸表現(xiàn)出退熱作用，且呈現(xiàn)明顯的量效和時(shí)效關(guān)系，不過(guò)起效時(shí)間較長(zhǎng)，認(rèn)為綠原酸是雙黃連發(fā)揮解熱作用的物質(zhì)基礎(chǔ)［32］。

9.2 促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖

袁卓等在體外培養(yǎng) ECV304，單體進(jìn)行干預(yù)，利用MTT及BrdU－ELISA法檢測(cè)其對(duì)ECV304增殖的影響，發(fā)現(xiàn)綠原酸101 ng/mL～102 ng/mL，阿魏酸102 ng/mL～104 ng/mL濃度組為促細(xì)胞增殖的優(yōu)選濃度，即綠原酸、阿魏酸促內(nèi)皮細(xì)胞增殖能力與血清有協(xié)同作用［33］。

常翠青等通過(guò)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)，從形態(tài)學(xué)、生長(zhǎng)狀況和乳酸脫氫酶(LDH)釋放方面，觀察預(yù)先4h、與經(jīng)氧化修飾的低密度脂蛋白(oxLDL)同時(shí)加入、加oxLDL3h后再加入有機(jī)酸3種情況，以及3個(gè)不同劑量(10、20、40 mg/L)的綠原酸+ox-LDL(100mg/L)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)綠原酸對(duì)oxLDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有不同程度的預(yù)防性保護(hù)作用，且作用較佳［34］。

9.3 免疫調(diào)節(jié)性

研究發(fā)現(xiàn)綠原酸可促進(jìn)淋巴細(xì)胞上清液中腫瘤壞死因子和γ－干擾素水平升高;對(duì)腸道上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞功能影響顯著，具有免疫調(diào)節(jié)功能［35］。通過(guò)DNCB致小鼠耳腫脹的遲發(fā)超敏反應(yīng)(DTH)、小鼠臟器巨噬細(xì)胞清除異物的功能、對(duì)5%雞紅細(xì)胞的吞噬功能的影響以及對(duì)環(huán)磷酰胺致小鼠溶血素低下的影響實(shí)驗(yàn)，張建華等發(fā)現(xiàn)綠原酸可明顯增強(qiáng)DTH的耳腫脹度，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能，提高機(jī)體血清溶血素的含量，明顯增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫的功能［36］。

當(dāng)然，綠原酸是否能引起致敏性等不良反應(yīng)，學(xué)術(shù)界尚存在爭(zhēng)議。綠原酸作為注射用雙黃連、銀黃口服液、清開靈等中成藥的指標(biāo)性檢測(cè)成分，其引起不良反應(yīng)作用機(jī)制的研究，就顯得尤為重要。但在目前的實(shí)驗(yàn)中，抗氧化，抑菌性等作用的驗(yàn)證主要以體外實(shí)驗(yàn)居多，體內(nèi)試驗(yàn)較少，這不利于綠原酸作用機(jī)制的揭示和闡述。對(duì)綠原酸作用機(jī)制的系統(tǒng)研究，將有利于在新藥研發(fā)和臨床應(yīng)用中避開不良反應(yīng)，增強(qiáng)臨床療效，因而對(duì)綠原酸作用機(jī)制的研究需要進(jìn)一步加強(qiáng)。

綠原酸具有廣泛的藥理作用和潛在的應(yīng)用前景。研究發(fā)現(xiàn)綠原酸具有增香和護(hù)色作用，可用于食品和果品保鮮，可有效防止飲料和食品的腐敗變質(zhì)，且一種良好的食品護(hù)色劑，可用來(lái)制作保健食品或飲料。以綠原酸為代表的天然多酚物質(zhì)，可以保護(hù)膠原蛋白不受活性氧等自由基傷害，并能有效防止紫外線對(duì)人體皮膚產(chǎn)生傷害作用，可用于皮膚防曬霜、防止紫外線和染發(fā)劑對(duì)頭發(fā)損傷及抗衰老護(hù)膚品等［37］。由于制備技術(shù)不成熟、可能的作用機(jī)制不是很明確，限制了其開發(fā)和利用。因而對(duì)系統(tǒng)制備綠原酸及綠原酸作用機(jī)制的研究勢(shì)在必行。

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