王冬梅 鄭愛(ài)萍

(天津市北辰醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 天津 300400)

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是腦梗死重要的危險(xiǎn)因素。普羅布考抗氧化(probucol，P)、抗血小板制劑(anti-thrombosis，A)、他汀抗炎、降脂(statins，S)的聯(lián)合應(yīng)用干預(yù)AS的理念已經(jīng)越來(lái)越受到重視。本試驗(yàn)通過(guò)血管超聲檢查評(píng)價(jià)PAS療法對(duì)斑塊面積和性質(zhì)產(chǎn)生影響的同時(shí)，還有助于提高內(nèi)皮依賴(lài)性的血管舒張功能，作用優(yōu)于單純使用降脂藥物。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇我院神經(jīng)內(nèi)科2010年6～10月住院及門(mén)診患者中被檢出頸動(dòng)脈粥樣斑塊者120例作為研究對(duì)象，以往未服用降脂藥及維生素C、E等抗氧化作用的藥物，已服用者停藥2周。所有對(duì)象均排除感染、自身免疫性疾病、外傷、惡性腫瘤和肝腎功能不全等嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病。120例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各60例，兩組間性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓史、冠心病史、糖尿病史等相匹配。

1.2 干預(yù)措施 觀察組給予普羅布考500mg/次，2次/日(商品名之樂(lè)，山東齊魯制藥有限公司)，阿托伐他汀20mg/次，1/日(商品名立普妥，輝瑞制藥有限公司)，加拜阿司匹林100mg/次，1/日(德國(guó)拜爾公司)。根據(jù)病情需要適當(dāng)應(yīng)用降血壓、降血糖等常規(guī)治療。對(duì)照組給予阿托伐他汀聯(lián)合拜阿司匹林，療程為6個(gè)月。

1.3 方法與步驟 分別于治療前、治療后3、6個(gè)月，采用頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)斑塊面積并判斷斑塊性質(zhì)，采用硝酸還原酶法測(cè)定一氧化氮(NO)含量(劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程研究所)。膽固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)等生化指標(biāo)采用氧化酶法由TBA-120FR全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有資料由計(jì)算機(jī)運(yùn)用SPSS 11.0版本軟件包處理，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后比較采用配對(duì)資料t檢驗(yàn)，組間比較采用兩小獨(dú)立樣本資料方差齊性檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 6個(gè)月后血脂的變化 觀察組和對(duì)照組 CHO、TG、LDL、HDL水平均降低。

2.2 觀察組與對(duì)照組患者NO水平 對(duì)照組治療前后，NO變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);觀察組治療前后NO水平升高;治療前觀察組與對(duì)照組NO水平無(wú)差異，6個(gè)月后觀察組的NO水平為(93.1±13.5)μmol/L，高于對(duì)照組的(56.7±10.8)μmol/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01)，見(jiàn)表1。

2.3 觀察組與對(duì)照組治療前后斑塊面積的變化 對(duì)照組治療前后斑塊面積變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，觀察組治療后斑塊面積明顯減少;治療前觀察組與對(duì)照組斑塊面積無(wú)差異，6個(gè)月后觀察組的斑塊面積為(0.61±0.19)cm2，低于對(duì)照組的(1.05±0.26)cm2，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01)，見(jiàn)表2。

2.4 觀察組治療3個(gè)月及6個(gè)月后斑塊性質(zhì)的變化 觀察組治療后不穩(wěn)定斑塊明顯減少，表3。

表1 治療前后NO水平比較( s，umol/L)

表1 治療前后NO水平比較( s，umol/L)

注:與觀察組比較，#P ＜0.01，△P ＞0.05

項(xiàng)目 觀察組 對(duì)照組例數(shù)136.08 0.27 60 60治療前 52.80±9.80 54.50±9.60△治療后3個(gè)月 78.90±11.40 55.80±10.20#治療后6個(gè)月 93.10±13.50 56.70±10.80#F

表2 治療前后斑塊面積( s，cm2)

表2 治療前后斑塊面積( s，cm2)

注:與觀察組比較，#P ＜0.01，△P ＞0.05

項(xiàng)目 觀察組 對(duì)照組例數(shù)47.56 0.38 60 60治療前 1.12±0.37 1.10±0.36△治療后3個(gè)月 0.86±0.27 1.08±0.32#治療后6個(gè)月 0.61±0.19 1.05±0.26#F

表3 治療前與治療3個(gè)月及6個(gè)月后斑塊性質(zhì)變化

3 討論

隨著動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率的增加，以其為主要病理基礎(chǔ)的心腦血管疾病目前成為主要威脅人類(lèi)健康的殺手，其危險(xiǎn)性隨頸動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的增加而增加。目前影像學(xué)技術(shù)能直接觀測(cè)頸動(dòng)脈血管腔壁，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不同性質(zhì)斑塊，有助于決定治療策略，并對(duì)臨床治療成效進(jìn)行評(píng)價(jià)，判斷預(yù)后。

普羅布考是一種人工合成的抗氧化制劑，大量的藥理及臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)除調(diào)脂作用外，還具有強(qiáng)大的抗氧化、改善內(nèi)皮功能、抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等。普羅布考能從多個(gè)途徑降低血脂水平，預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，減少腦卒中的發(fā)病率［1，2］。JK Zhong等的實(shí)驗(yàn)證實(shí)普羅布考通過(guò)提高可逆性膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)、抗炎及抗氧化過(guò)程，顯著降低主動(dòng)脈的內(nèi)膜中膜厚度及斑塊面積，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程［3］。普羅布考在臨床主要作為抗氧化劑應(yīng)用與抗血小板及降脂藥聯(lián)合應(yīng)用共同發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用［4］。普羅布考還能顯著提高內(nèi)皮依賴(lài)性的血管舒張功能，且這種作用不依賴(lài)于其血脂調(diào)節(jié)作用［5］。非對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(ADMA)為一種內(nèi)源性一氧化氮合酶抑制劑，普羅布考可通過(guò)增加精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶I的表達(dá)及降低二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶活性，以降低ADMA水平，促進(jìn) NO生成，改善內(nèi)皮功能［6］。

我們的研究結(jié)果顯示應(yīng)用普羅布考、阿司匹林和阿托伐他汀治療6個(gè)月后，血管超聲結(jié)果報(bào)告頸動(dòng)脈斑塊面積縮小，且6個(gè)月后的治療效果明顯優(yōu)于3個(gè)月，斑塊性質(zhì)也發(fā)生變化，不穩(wěn)定斑塊比例減少，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定斑塊。血液學(xué)指標(biāo)提示PAS組血脂水平明顯下降的同時(shí)NO水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說(shuō)明抗氧化劑、抗血小板、降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的形成，具有明顯的干預(yù)作用，其作用優(yōu)于單純使用降脂藥物。一項(xiàng)關(guān)于對(duì)436例冠心病患者的研究發(fā)現(xiàn)，PAS療法能顯著降低患者的ox-LDL和MMP-9的水平，分別為31.7%和42.4%。接受PAS療法的患者的住院率、血管狹窄率、心肌梗死率和病死率均低于對(duì)照組，通過(guò)血管超聲檢查發(fā)現(xiàn)的接受PAS療法治療的患者血管IMT和斑塊厚度均較治療前降低［7］。跟我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。

綜上所述，穩(wěn)定斑塊是治療動(dòng)脈粥樣硬化的重要策略，通過(guò)我們的試驗(yàn)可以進(jìn)一步證實(shí)，應(yīng)用普羅布考、阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者具有明顯的抗氧化、改善內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊的作用，為臨床推廣三者聯(lián)合應(yīng)用作為抗動(dòng)脈粥樣硬化的治療途徑提供依據(jù)，為臨床腦血管病的二、三級(jí)預(yù)防提供新思路及新手段，普羅布考在今后會(huì)越來(lái)越廣泛地被應(yīng)用于臨床。Ji Hyun Kim等［8］已通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用普羅布考和抗血小板聚集藥物可以減輕高脂血癥小鼠局灶性腦梗死內(nèi)的血管損傷，顯著減少梗死體積。而普羅布考對(duì)初發(fā)腦梗死和復(fù)發(fā)腦梗死的影響有待于進(jìn)一步隨訪觀察，對(duì)于普羅布考的合理應(yīng)用時(shí)間，例如何時(shí)停藥、再用藥時(shí)間等仍需深入研究。

［1］Park SY，Lee JH.Kim CD，et a1.Beneficial synergistic effects of concurrent treatment with cilostasol and probucol against focal cerebral ischemic injury in rats［J］.Brain Res，2007，1157(7):112

［2］Miida T，Seino U，Miyaraki O，et al，probucol markedly reduces HDL phospholipids and elevated prebetal-HDL without delayed conversion into alpha-migrating HDL:putative role of angiopoietin-like protein 3 in probucol-induced HDL remodeling［J］.Atherosclcrosis，2008，200(2):329

［3］JK Zhong，ZG Guo，C Li，et al.Probucol alleviates atherosclerosis and improves high density lipoprotein function［J］.Lipids Health Dis，2011，10:210

［4］Ko YG，Kim BK，Lee BK，et al.Study design and rationale of"Synergistic effect of combination therapy with cilostazol and probucol on plaque stabilization and lesion regression(SECURE)"study:a double-blind randomized controlled multicenter clinical trial［J］.Trials，2011，12:10

［5］順江濤，屈昌文，張 安.丙丁酚對(duì)冠心病患者及其高危人群血管內(nèi)皮功能失調(diào)的作用［J］.臨床心血管病雜志，2006，22(2):117

［6］Jiang Jl，Zhang XH，Li NS，et aL.Probucol Decreases Asymmetrical Dimethylarginine level by Alternation of Protein Arginine Methyltransferase I and Dimethylarginine Dimethylaminohydrolase Activity［J］.Cardiovasc Drugs Ther，2006，20(4):281

［7］XP Meng，SX Wang，JC Zhang，et al.Effects of probucol，aspirin and atorvastatin combination therapy upon atherosclerosis［J］.Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2009，89(28):1986

［8］Ji Hyun Kim，Sun Haeng Park，Sun Sik Bae，et al.Combinatorial Effect of Probucol and Cilostazol in Focal Ischemic Mice with Hypercholesterolemia［J］.Pharmacol Exp Ther，2011，338:451