陸建華，高靜珍

（天津醫(yī)科大學(xué)第四中心臨床學(xué)院，天津300140）

IPF是以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂為主要特征的肺間質(zhì)纖維化疾病。其發(fā)病原因復(fù)雜，病理特征主要為普通型間質(zhì)性肺炎改變[1]，但抗炎效果欠佳[2]。NO作為一種細(xì)胞信號(hào)分子能介導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞等細(xì)胞的增殖和凋亡來參與肺纖維化的形成。本研究檢測(cè)了乙酰半胱氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療前后IPF患者血清一氧化氮（NO）水平及肺功能的變化情況，并分析其相關(guān)性，為深入認(rèn)識(shí)IPF的病理機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制訂的“特發(fā)性肺（間質(zhì)）纖維化診斷和治療指南（草案）”。選擇2010年8月至2011年8月，于我院呼吸內(nèi)科住院診斷為IPF的患者作為觀察對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：患嚴(yán)重心肝腎和其他嚴(yán)重全身性疾病者；患有精神系統(tǒng)疾病者；合并糖尿病者；合并肺結(jié)核及其他感染性疾病者；入選前3個(gè)月曾使用類固醇激素或其他免疫抑制劑；患者治療途中不愿繼續(xù)按實(shí)驗(yàn)方案治療及依從性差或失訪者。滿足上述條件的患者共62例，隨機(jī)分為聯(lián)合治療組32例，激素治療組30例。平均年齡（62.8±6.2）歲；病程2－3年。兩組性別比例、年齡、體重、病程、肺功能改變和胸部CT方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 研究方法 激素治療組：用糖皮質(zhì)激素潑尼松，常規(guī)使用片劑，口服，初始劑量每天0.5mg／kg，連續(xù)4周；第5周開始為每日0.25mg／kg，連續(xù)8周；第13周減量為每日0.125mg／kg，并維持治療。聯(lián)合治療組：給予N－乙酰半胱氨酸（NAC），片劑，溫水泡服，每日3次，每次600mg，連續(xù)服用6個(gè)月。聯(lián)合服用糖皮質(zhì)激素潑尼松，劑量同上。

1.3 NO水平檢測(cè) 收集研究對(duì)象治療前后靜脈血，1 500轉(zhuǎn)／分鐘離心5分鐘，收集上清液，應(yīng)用硝基四氮唑藍(lán)（NBT）還原法（試劑盒購自南京建成生物）檢測(cè)治療前后血清NO水平。

1.4 肺功能檢測(cè) 應(yīng)用德國耶格肺功能儀Master Screen PFT）檢測(cè)治療前后肺總量（TLC）、肺活量（VC）、一氧化碳彌散量（Dlco）、心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)血氧飽和度（SaO2）及血氧分壓（PaO2）變化情況。

1.5 療效判定 根據(jù)《特發(fā)性肺（間質(zhì)）纖維化診斷和治療指南（草案）》標(biāo)準(zhǔn)[3]。顯效：治療后均經(jīng)兩次隨訪符合以下兩項(xiàng)條件：①臨床癥狀改善：活動(dòng)能力提高、肺部Velcro啰音明顯減少；②胸部HRCT顯示肺間質(zhì)病變減輕；③生理功能改善指標(biāo)符合以下2項(xiàng)以上：肺總量（TLC）或肺活量（VC）增加≥200 mL；一氧化碳彌散量（Dlco）增加≥3mL／（min·mmHg）；心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)血氧飽和度（SaO2）升高≥4%（或正常）；血氧分壓（PaO2）增加≥4mmHg；有效：治療后均經(jīng)兩次隨訪符合以下兩項(xiàng)條件：TLC或VC變化＜200mL；DLco變化＜3mL／＝min·mmHg）；心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)SaO2無變化或＜4%；PaO2增加＜4mmHg；深吸氣時(shí)可聞Velcro啰音。無效：①臨床癥狀加重：咳嗽及呼吸困難加重、平靜呼吸時(shí)可聞Velcro啰音。②胸部HRCT顯示肺間質(zhì)病變加重（出現(xiàn)蜂窩肺或肺動(dòng)脈高壓征象）；③生理功能惡化指標(biāo)符合以下2項(xiàng)以上：TLC或VC下降≥200mL；Dlco下降≥3mL／（min·mmHg）；心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)SaO2下降≥4%；PaO2未增加或下降。

2 結(jié)果

2.1 激素治療組和聯(lián)合治療組治療前后血清NO水平的比較 治療后兩組NO水平均降低，NAC聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療組NO降低顯著，肺功能明顯改善，差異顯著 （P＜0.05），見表1。

2.2 激素治療組和聯(lián)合治療組半年后血?dú)夥治黾胺喂δ艿谋容^ 各組與其治療前相比，TLC、VC、Dlco、SaO2、PaO2均明顯升高，差異顯著（P＜0.05）；治療后，與激素治療組相比，聯(lián)合治療組TLC、VC、Dlco、PaO2均明顯升高，差異顯著（P＜0.05）。說明聯(lián)合治療組能更加顯著的提高患者肺活量、肺總量、一氧化碳彌散量及血氧分壓水平，見表1。

表1 兩組患者治療前后血清NO水平及肺功能變化（±s）

表1 兩組患者治療前后血清NO水平及肺功能變化（±s）

與治療前相比，＊P＜0.05；治療后，與激素治療組相比，△P＜0.05

組別 時(shí)間 NO（μmol／L） TLC（L） VC（L） Dlco（%） SaO2（%） PaO2（mmHg）激素治療組 治療前 51.43 4.19±1.06 2.18±0.44 47.83±17.2 82.35±8.3 56.23±10.12冶療后 43.56＊ 5.02±1.05＊ 2.78±0.46＊ 50.03±14.2＊ 94.68±3.1＊ 60.37±9.96＊聯(lián)合治療組 治療前 52.40 4.12±1.13 2.19±0.46 47.86±17.1 82.17±7.5 55.62±10.05冶療后 38.76＊△ 5.46±1.02＊△ 2.96±0.47＊△ 54.31±13.9＊△ 95.16±2.6＊ 65.31±8.94＊△

2.3 激素治療組和聯(lián)合治療組臨床療效的比較兩組患者經(jīng)治療后其癥狀均有所改善，其治療組療效更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組療效對(duì)比（±s）

表2 兩組療效對(duì)比（±s）

與激素治療組相比＊P＜0.05

組別（n） 顯效 有效 無效 總有效率（%）激素治療組（30）9 13 8 73.33聯(lián)合治療組（32） 14 16 2 93.75＊

2.4 不良反應(yīng) 聯(lián)合治療組32例患者均未出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的全身不良反應(yīng)，全部順利完成治療。激素治療組2例患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，其中1例血糖升高，l例失眠，不良反應(yīng)出現(xiàn)率為6.67%（2／30）。

3 討論

IPF是一種進(jìn)行性、慢性以及致命性的間質(zhì)性肺疾病，發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，目前的研究認(rèn)為在機(jī)體極為復(fù)雜的炎性網(wǎng)絡(luò)中，多種細(xì)胞因子之間相互作用，共同促進(jìn)肺纖維化的形成。肺纖維化初期肺內(nèi)的iNOS表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)NO生成。NO一旦生成后會(huì)引發(fā)一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如擴(kuò)張血管，增加毛細(xì)血管后微靜脈滲出，從而加重肺泡炎性反應(yīng)及肺組織水腫。NO在氣體狀態(tài)下又能與超氧離子反應(yīng)生成的代謝產(chǎn)物ONOO－和過氧化亞硝酸（ONOOH），ONOO－為強(qiáng)氧化劑，ONOOH具有細(xì)胞毒作用，這些物質(zhì)均參與肺組織損傷。同時(shí)NO作為一種細(xì)胞信號(hào)分子能介導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞等細(xì)胞的增殖和凋亡來參與肺纖維化的形成。因此，檢測(cè)NO水平成為間接評(píng)估肺纖維化的主要指標(biāo)之一。

特發(fā)性肺纖維化迄今為止無特效的治療方法，60年前糖皮質(zhì)激素開始治療特發(fā)性肺纖維化，但因糖皮質(zhì)激素藥物的不良反應(yīng)大并沒有質(zhì)的跨越，糖皮質(zhì)激素治療不能基本改變特發(fā)性肺纖維化患者的預(yù)后，探討新的治療方案改善特發(fā)性肺纖維化的不良預(yù)后，是所有醫(yī)務(wù)工作者今后研究的方向[4，5]。目前的研究表明，替米沙坦聯(lián)合潑尼松治療肺纖維化療效顯著，能夠明顯改善患者的肺功能及臨床癥狀[6]。另有研究表明應(yīng)用大劑量乙酰半胱氨酸類藥物治療IPF，可以在一定程度上改善患者臨床癥狀，延緩疾病發(fā)展。本臨床研究初步證實(shí)單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療能夠降低IPF患者NO水平，改善肺功能，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。更重要的是我們觀察到NAC聯(lián)合服用糖皮質(zhì)激素潑尼松降低IPF患者的NO水平更為顯著，肺功能改善更為明顯。且血清NO水平的降低與IPF患者肺功能改善情況成負(fù)相關(guān)趨勢(shì)，檢測(cè)NO水平的變化情況可作為評(píng)價(jià)肺功能改善的指標(biāo)之一。

[1]Ley B，Collard HR.Risk prediction in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med，2012，185（1）：6.

[2]King TE，Pardo A，Selman M.Idiopathic pulmonary fibrosis[J].Lancet，2011，378（9807）：1949.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).特發(fā)性肺（間質(zhì)）纖維化診斷和治療指南（草案）[J].中華呼吸結(jié)核雜志，2002，25（1）：11.

[4]佘巍巍，楊新官.糖皮質(zhì)激素治療與特發(fā)性肺纖維化患者生存期的相關(guān)性[J].中國老年學(xué)雜志，2010，30（21）：3173.

[5]呂 靜，郭麗萍.特發(fā)性肺纖維化治療進(jìn)展[J].國際呼吸雜志，2010，30（22）：1399.

[6]仇毅洲.替米沙坦聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性肺纖維化的臨床研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2012，20（7）：1127.