劉 莉 丁昌利 張智勇 鄭 盈 陸震宇

消化道惡性腫瘤是一種常見的惡性腫瘤。許多患者確診時已為腫瘤晚期，以化療為主的綜合性治療仍是晚期消化道惡性腫瘤的主要治療手段。消化道惡性腫瘤在確診時已存在止凝血指標異常，機體凝血、纖溶系統(tǒng)均處于激活狀態(tài)［1］。D-二聚體是繼發(fā)性纖溶的特異性指標。有報道認為，惡性腫瘤細胞不僅能激活凝血系統(tǒng)，還可以導致血管內(nèi)皮細胞的損傷和血小板活性的增加，以及纖溶蛋白溶解異常，從而導致D-二聚體升高。本文通過對44例消化道惡性腫瘤患者化療前后血漿D-二聚體水平的檢測分析，探討了化療對消化道惡性腫瘤患者凝血功能的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

上海市第一人民醫(yī)院分院腫瘤科2010年10月－2012年10月收治中晚期消化道惡性腫瘤患者44例，所有患者經(jīng)組織學或細胞學檢查確診，并排除嚴重心、肝、腎、血栓性疾病、糖尿病、風濕性關節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、感染性疾病、長期服用激素及近一個月內(nèi)有外傷手術史者。另設20例健康體檢者為對照組。腫瘤組患者44例，男性34例，女性10例;年齡40～76歲，平均年齡60.5歲;所有患者經(jīng)詳細體檢，同時行胃腸鏡、肺部CT、上腹部CT等檢查確定病理類型及TNM分期，其中食管鱗癌4例;胃腺癌17例;胃印戒細胞癌3例;結(jié)直腸腺癌20例，均為Ⅲ～Ⅳ期。所有患者完成至少3個周期的化療后評估療效。對照組均為健康體檢者，共20例，男性15例，女性5例;年齡24～69歲，平均年齡52.8歲。兩組患者年齡、性別均無統(tǒng)計學差異。所有患者采血2周內(nèi)未接受過止血或抗凝藥物治療。

1.2 療效評價

療效根據(jù) RECIST 1.0 標準［2］分為:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，以CR+PR計算有效率(RR)。

1.3 D-二聚體檢測方法

于化療前2天及化療結(jié)束后4周分別采集健康體檢者和消化道腫瘤患者的空腹靜脈血。血液分析儀為ACLTOP 700全自動血凝分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)，檢測試劑為 D-D Lax、D-D Buffer及因子稀釋液，采用發(fā)色底物法測定D-二聚體水平，測定值＞0.3 mg/L為陽性。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS10.0軟件進行統(tǒng)計學處理，所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差ˉ±s)表示，采用配對t檢驗比較各組資料數(shù)據(jù)的差異。

2 結(jié)果

2.1 化療前晚期消化道惡性腫瘤患者D-二聚體水平與健康對照組比較

晚期消化道惡性腫瘤患者化療前D-二聚體水平［(0.756 ±0.811)mg/L］明顯高于健康對照組［(0.204 ±0.007)mg/L］，有顯著差異(P＜0.001)。

2.2 不同療效的晚期消化道惡性腫瘤患者化療前后D-二聚體水平比較

表1 不同療效晚期消化道惡性腫瘤患者化療前后D-二聚體平均水平比較(±s)

表1 不同療效晚期消化道惡性腫瘤患者化療前后D-二聚體平均水平比較(±s)

CR+PR組化療前后比較，P＜0.05;SD組化療前后比較，P＞0.05;PD組化療前后比較，P＜0.01。

時段CR+PR例數(shù) D-D(mg/L)SD例數(shù) D-D(mg/L)PD例數(shù) D-D(mg/L)化療前19 0.458 ±0.323 15 0.589 ±0.302 10 1.386 ±0.962 19 0.993 ±1.134 15 0.631 ±0.405 10 0.442 ±0.246化療后

由表1可見，化療有效的晚期消化道惡性腫瘤患者化療后D-二聚體水平明顯低于化療前，統(tǒng)計學有顯著差異(P＜0.05);化療后病情進展的晚期消化道惡性腫瘤患者化療后D-二聚體水平明顯高于化療前，統(tǒng)計學亦有顯著差異(P＜0.01)。

3 討論

D-二聚體是纖維蛋白單體在凝血酶及Ⅻ因子作用下的交聯(lián)纖維蛋白，再經(jīng)纖溶酶溶解所產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，它的升高可反映機體凝血和纖溶系統(tǒng)的雙重激活，是繼發(fā)性纖溶增強的重要標志［3］。近期多項研究提示，D-二聚體在多種疾病，如心腦血管病、肺部疾患、惡性腫瘤均可升高［4］。有研究表明其增高可能與下列因素有關［5-6］:①腫瘤患者凝血抗凝及纖溶系統(tǒng)之間平衡失調(diào)，表現(xiàn)為抗凝血酶(AT)、蛋白c(Pc)、蛋白S(Ps)等的活性降低，導致凝血酶活性增高。②纖溶酶元激活物在腫瘤組織廣泛表達，同時腫瘤細胞表達組織因子(TF)明顯增強，它通過激活外源性凝血途徑促進了患者的血液凝固。③腫瘤細胞浸潤局部血管內(nèi)皮損傷基底膜且合并感染等可導致局部微小血栓的形成，為腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移提供了條件。④腫瘤的生長血管再生至關重要，交聯(lián)的纖維蛋白在腫瘤細胞外基質(zhì)中，可構(gòu)成穩(wěn)定的骨架結(jié)構(gòu)，有利于血管化過程中內(nèi)皮細胞的遷移和腫瘤細胞的擴散。與此同時纖維蛋白的降解更加導致了D-二聚體的增高。近來有研究報道，惡性消化道腫瘤患者血漿D-二聚體的水平明顯升高，Blackwell等［7］在研究大腸癌患者D-二聚體的水平時發(fā)現(xiàn)，D-二聚體的基礎水平和腫瘤標志物、腫瘤負荷、轉(zhuǎn)移灶的數(shù)齡望線性相關。范凝芳等［8］研究了419例消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者的血漿D-二聚體水平，發(fā)現(xiàn)消化系統(tǒng)各部位的惡性腫瘤患者血漿D-二聚體均明顯高于健康人群，而且惡性腫瘤經(jīng)手術放化療后達到完全緩解和部分緩解的患者在治療后3～6個月復診隨訪時，血漿D-二聚體水平明顯低于初診或轉(zhuǎn)移復發(fā)的患者;在治療后腫瘤出現(xiàn)局部復發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，患者血漿D-二聚體的水平會顯著高于初診時和腫瘤治療緩解的病例組，說明血漿D-二聚體與腫瘤治療進展和復發(fā)轉(zhuǎn)移有一定關系。張瑜等［9］分析了88例惡性腫瘤患者的凝血功能指標及D-二聚體水平，研究結(jié)果顯示惡性腫瘤患者的D-二聚體水平明顯升高，機體處于高凝狀態(tài)。且發(fā)生栓塞的惡性腫瘤患者的D-二聚體水平較未發(fā)生栓塞的惡性腫瘤患者升高更加顯著，這些都表明發(fā)生血栓、栓塞的腫瘤患者存在凝血及繼發(fā)性纖溶活性的異?；钴S。另外焦曉棟等［10］對82例轉(zhuǎn)移性胃癌患者生存期與血漿D-二聚體水平關系的回顧性研究也發(fā)現(xiàn):血漿D-二聚體升高的轉(zhuǎn)移性胃癌患者生存期明顯短于血漿D-二聚體正常者。

本文通過對44例晚期消化道惡性腫瘤患者血漿D-二聚體水平的分析研究，也發(fā)現(xiàn)消化道惡性腫瘤患者血漿 D-二聚體不僅明顯高于健康對照組(P＜0.001)，而且在化療有效后明顯下降(P＜0.05)，腫瘤進展后顯著升高(P＜0.01)。張美云等［11］對103例消化系統(tǒng)腫瘤患者放、化療手術前后血漿D-二聚體水平進行了定量檢測，結(jié)果顯示消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者中有轉(zhuǎn)移者血漿D-二聚體水平高于無轉(zhuǎn)移者，且化療后達到完全緩解和部分緩解患者血漿D-二聚體水平陽性率均低于化療未緩解者，這也與我們的研究結(jié)果相一致。因此觀察化療前后的晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者的血漿D-二聚體水平對于評估病情、化療療效的預判具有一定的價值，并且還有可能成為觀察患者預后及生存期指標。同時，此類研究也向我們提出了新的問題，那就是:干預機體凝血抗凝及纖溶間平衡能否促進腫瘤化療的效果?抑或降低復發(fā)轉(zhuǎn)移率呢?這有待于今后更大樣本的進一步研究。

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［7］Blackwell K，Hurwitz H，Lieberman G，et al.Circulating D-dimer levels are better predictors of overall survival and disease progression than carcinoembryonic antigen levels in patients with metastatic colorectal carcinoma〔J〕.Cancer，2004，101(1):77.

［8］范凝芳，晉建華，范鴻雁.消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者血漿D-二聚體的檢測與分析研究〔J〕.中國藥物與臨床，2009，9(11):1136.

［9］張 瑜，楊寧蓉，王 鋒，等.晚期惡性腫瘤患者凝血功能及D-二聚體水平檢測的臨床意義〔J〕.實用癌癥雜志，2012，27(2):165.

［10］焦曉棟，錢建新，于觀貞，等.血漿D-二聚體水平與轉(zhuǎn)移性胃癌患者生存期的關系〔J〕.臨床腫瘤學雜志，2010，9(15):794.

［11］張美云，李曉鳳，姚寶平，等.消化系統(tǒng)惡性腫瘤的放、化療、手術前后血漿D-二聚體的變化及臨床意義〔J〕.現(xiàn)代預防醫(yī)學，2010，37(1):177.