翁志雄 王國標(biāo) 劉錦光 溫紅 樂勝 劉志紅

缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy，ICM)是由于重癥冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致心肌缺血長期不足，心肌組織局限性或彌漫性纖維化，最終出現(xiàn)以心力衰竭為主要特征的一組臨床癥候群［1］。研究表明［2］，ICM是慢性心功能衰竭最常見的原因。而該病在發(fā)展中往往伴隨著心室重塑、神經(jīng)內(nèi)分泌激活等改變。近年來，研究證實(shí)［3］，血漿N端腦鈉肽前體(N-terminal prohormone brain natriuretic peptide NT-proBNP)是一種可以客觀靈敏的評(píng)價(jià)患者心功能的心臟神經(jīng)激素指標(biāo)。阿托伐他汀是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑，具有抗炎、改善心功能的作用，已在臨床上用于慢性心功能衰竭的輔助治療［4］。本研究旨在觀察在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀對(duì)ICM患者左室收縮功能及血漿NT-proBNP水平的影響，探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 ①病例選擇:連續(xù)收集2006年1月～2012年1月在我院住院的ICM患者130例，其中男82例，44～82歲，平均(61±9.3)歲;女48例，年齡48～85歲，平均(63±8.7)歲。②入選標(biāo)準(zhǔn):全部患者均符合1995年世界衛(wèi)生組織/國際心臟病協(xié)會(huì)(WHO/ISCF)［5］所制定的 ICM診斷標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行心功能分級(jí)，患者心功能均為II～I(xiàn)V級(jí)，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)均≤40%。③排除標(biāo)準(zhǔn):a.擴(kuò)張型心肌病、瓣膜病、室壁瘤、心腔內(nèi)異常通道及乳頭肌功能不全所致心臟擴(kuò)大和心功能不全的患者;b.嚴(yán)重心律失常、肝腎功能不全、糖尿病、重癥感染及其他原因引起心臟擴(kuò)大、心力衰竭的患者。④分組標(biāo)準(zhǔn):按照隨機(jī)數(shù)字法將130例患者隨機(jī)分成常規(guī)對(duì)照組和阿托伐他汀治療組，每組人數(shù)為65例。2組患者一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 常規(guī)對(duì)照組應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、利尿劑、β-受體阻滯劑，酌情應(yīng)用洋地黃制劑，硝酸酯類等。阿托伐他汀治療組在常規(guī)對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀(立普妥，大連輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051407)口服，10 mg，每晚睡前1次，服藥時(shí)間為6個(gè)月。

1.2.2 心臟結(jié)構(gòu)和功能的測(cè)定 采用美國GE Voluson730彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2～4MHz。由專人于治療前、治療后3個(gè)月及治療后6個(gè)月時(shí)測(cè)定所有ICM患者心臟左室收縮功能主要指標(biāo)。

1.2.3 標(biāo)本采集與檢測(cè) 全部ICM患者分別于治療前、治療后3個(gè)月及治療后6個(gè)月取外周靜脈血，采用Elecsys2010全自動(dòng)免疫分析儀，電化學(xué)發(fā)光法和夾心免疫分析法測(cè)定血漿NT-proBNP含量，試劑由德國羅氏診斷有限公司提供，由專人嚴(yán)格按照說明書操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩兩比較采用LSD-t法，同一組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較使用ANOVN，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后左室收縮功能主要指標(biāo)比較 見表1。兩組患者治療3、6個(gè)月后LVESV、LVEDd、LVESd均較治療前明顯縮小(P ＜0.01)，而 CO、LVEF、LVFS、PER 均較治療前顯著增加(P＜0.01)。兩治療組3、6個(gè)月后上述指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);其中，阿托伐他汀組治療6個(gè)月后上述指標(biāo)改善最明顯(P＜0.01)。

表1 兩組患者治療前后左室收縮功能主要指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組患者治療前后左室收縮功能主要指標(biāo)比較(±s)

注:與治療前比較:aP＜0.01;與常規(guī)對(duì)照組比較:bP＜0.05，cP＜0.01

?

2.2 兩組患者治療前后血漿NT-proBNP水平的比較 與治療前比較，兩組患者治療3、6個(gè)月后血漿NT-proBNP水平均較治療前明顯下降(P＜0.05)。兩治療組3、6個(gè)月后血漿NT-proBNP水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);其中，以阿托伐他汀組治療6個(gè)月下降最明顯。見表2。

表2 兩組患者治療前后血漿NT-proBNP水平的比較比較(x ± s，pg/ml)

表3 NT左-p室ro收BN縮P功能主要指標(biāo)與血漿水平相關(guān)性分析

2.3 指標(biāo)間相關(guān)性分析 患者血漿NT-proBNP水平與LVESV、LVEDd、LVESd呈正相關(guān)(P ＜0.01)，與 CO、LVEF、LVFS、PER呈負(fù)相關(guān)性(P＜0.01)。見表3。

3 討論

近年來，隨著人口老齡化和心血管診療技術(shù)快速發(fā)展，ICM已經(jīng)上升為我國慢性心功能衰竭的首位原因［2］。而Kwon等［6］研究發(fā)現(xiàn)，ICM患者心肌纖維化程度高或瘢痕形成明顯，左室收縮功能失常，易發(fā)生心力衰竭。最近研究發(fā)現(xiàn)［7，8］，阿托伐他汀有助于改善 ICM患者左室重構(gòu)和心功能。本研究亦表明，阿托伐他汀組在治療3、6個(gè)月后，ICM患者的左室ESV、EDd、Esd較治療前明顯降低(P＜0.01)，而CO、EF、FS、PER 則較治療前顯著提高(P ＜0.01);其中，上述指標(biāo)在阿托伐他汀治療6個(gè)月后改善最明顯(P＜0.01)，提示阿托伐他汀治療能顯著抑制ICM患者左心室擴(kuò)張，有效防止心室肥大，明顯改善左心室重構(gòu)和收縮功能，這與Stypmann等［9］報(bào)道基本一致。可能的發(fā)生機(jī)制是:①阿托伐他汀通過抑制白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和血管細(xì)胞黏分子-1(VCAM-1)，防止促炎反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而抑制心肌肥厚和心肌細(xì)胞凋亡，改善左心室重塑，減緩心肌收縮功能下降進(jìn)程［8，10，11］。②阿托伐他汀通過抑制 NAD(P)H 氧化酶亞基的表達(dá)及上調(diào)過氧化氫酶的表達(dá)而抗氧化，從而使血管緊張素II和表皮生長因子誘導(dǎo)的活性氧簇產(chǎn)物生成受到抑制，改善血管內(nèi)皮功能，使外周血管緊張度降低，血管收縮功能增強(qiáng)，心室功能改善［12］。③阿托伐他汀通過降低血清LDL-C的途徑及阻止PL1rac異戊二烯化的途徑，降低內(nèi)皮細(xì)胞O2-的生成，減少氧自由基的生成，從而增強(qiáng)心肌抗氧化作用，導(dǎo)致心肌細(xì)胞增殖、分化減緩［13］。④阿托伐他汀增加心肌組織中PPARγ蛋白表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞肥大、纖維化，改善左室重構(gòu)，恢復(fù)心功能［14］。

NT-proBNP是一種由76個(gè)氨基酸組成的多肽物質(zhì)，主要由心室肌細(xì)胞分泌的一種神經(jīng)激素，因其半衰期較長，心衰時(shí)升高幅度較大而有利于臨床應(yīng)用［3，15］。本研究顯示，兩組ICM患者在治療3、6個(gè)月后血漿NT-proBNP水平均明顯下降(P＜0.01)，尤其以阿托伐他汀組治療6個(gè)月后下降最明顯(P＜0.01)。分析可能的原因:①血漿NT-proBNP水平很少受其他神經(jīng)內(nèi)分泌激素(如血管升壓素、兒茶酚胺類物質(zhì)等)的影響，阿托伐他汀降低NT-proBNP可能與其減輕室壁張力有關(guān)［9］。②阿托伐他汀抑制機(jī)體腎交感神經(jīng)活性，提高壓力感受性反射靈敏性，從而降低血漿 NT-proBNP水平［15］。

本資料顯示，NT-proBNP水平與 LVESV、LVEDd、LVESd呈正相關(guān)(P＜0.01)，而與 CO、LVEF、LVFS、PER 呈負(fù)相關(guān)性(P ＜0.01)，提示 NT-proBNP越高，左室 ESV、EDd、ESd明顯升高，而CO、LVEF、LVFS、PER則顯著下降，ICM 患者心衰程度越嚴(yán)重，這與 Taléns-Visconti等［16］報(bào)道相似。本文亦顯示，ICM患者在阿托伐他汀治療3個(gè)月后，心功能有所改善，但血漿NT-proBNP水平已明顯下降，提示血漿NT-proBNP的改變可能早于心臟結(jié)構(gòu)的變化，血漿NT-proBNP較心臟超聲指標(biāo)更早反映心功能狀態(tài)的恢復(fù)情況，這可能可以作為治療ICM患者的靈敏觀察指標(biāo)之一。

綜上所述，短期應(yīng)用阿托伐他汀治療有助于ICM患者逆轉(zhuǎn)心肌間質(zhì)纖維化，抑制心室擴(kuò)張，延緩心室重構(gòu)，改善心功能;并有效降低血漿NT-proBNP水平。此外，早期加強(qiáng)對(duì)ICM患者血漿NT-proBNP水平的監(jiān)測(cè)，可及時(shí)監(jiān)測(cè)患者的心功能變化，早期制定相應(yīng)的防治措施。

［1］Chaudhry FA，Iskendrin AE.Assessing myocardial viability in ischemic cardiomyopathy.Echocardiography，2005，22(1):57.

［2］顧東風(fēng)，黃廣勇，何江，等.中國心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查及其患病率.中華心血管病雜志.2003，31(1):3-6.

［3］Hall C.NT-ProBNP:the mechanism behind the marker.J Card Fail，2005，11(5 Suppl):S81-83.

［4］Stypmann J，Schubert A，Welp H，et al.Atorvastatin therapy is associated with reduced levels of N-terminal prohormone brain natriuretic peptide and improved cardiac function in patients with heart failure.Clin Cardiol.2008，31(10):478-481.

［5］Richardson P，McKenna W，Bristow M，et al.Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of cardiomyopathies.Circulation.1996，93(5):841-842.

［6］Kwon DH，Halley CM，Carrigan TP，et al.Extent of left ventricular scar prdeicts outcomes in ischemic cardiomyopathy patients with significantly reduced systolic function:a delayed hyperenhancement cardiac magnetic resonance study.JACC Cardiovasc Imaging.2009，2(1):34-44.

［7］Huang B，Cheng Y，Xie Q，et al.Effect of 40 mg versus 10 mg of atorvastatin on oxidized low-density lipoprotein high-sensitivity C-reactive protein，circulating endothelial-derived microparticles，and endothelial progenitor cells in patients with ischemic cardiomyopathy.Clin Cardiol.2012，35(2):125-130.

［8］Tousoulis D，Antoniades C，Vassiliadou C，et al.Effects of combined administration of low dose atorvastatin and vitamin E on inflammatory markers and endothelial function in patients with heart failure.Eur J Heart Fail.2005，7(7):1126-1132.

［9］Stypmann J，Schuubert A，Welp H，et al.Atorvastatin therapy is associated with reduced levels of N-terminal prohormone brain natriuretic peptide and improved cardiac function in patients with heart failure.Clin Cardiol.2008，31(10):478-481.

［10］Stefanadi E，Tousoulis D，Antoniades C，et al.Early initiation of low-dose atorvastatin treatment after an acute ST-elevated myocardial infarction，decreases inflammatory process and prevents endothelial injury and activation.Int J Cardiol.2009，133(2):266-268.

［11］Castro PF，Miranda R，Verdejo HE，et al.Pleiotropic effects of atorvstatin in heart failure:role in oxidative stress，inflammation，endothelial function，and exercise capacity.J Heart Lung Transplant.2008，27(4):435-441.

［12］Wassmann S，Laufs U，Muller K，et al.Cellular antioxidant effects of atorvastatin in vitro and in vivo.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2002，22(2):300-305.

［13］Doggrell SA.Is atorvastain superior to other statins?Analysis of the clinical trials with atorvastatin having cardiovascular endpoints.Rev Recent Clin Trials.2006，1(2):143-153.

［14］Pucci A，F(xiàn)ormato L，Muscio M，et al.PPARγ in coronary atheroscierosis:in vivo expression pattern and correlations with hyperlipidemic status and statin treatment.Atherosclerosis.2011，218(2):479-485.

［15］Hall C.Essential biochemistry and physiology of NT-proBNP.Eur J Heart Fail.2004，6(3):257-260.

［16］Taléns-Visconti R，Rivera Otero M，Sancho-Tello MJ，et al.Left ventricular cavity area reflects N-terminal pro-brain natriuretic peptide plasma levels in heart failure.Eur J Echocardiogr.2006，7(1):45-52.