李春陵 楊冬花 (貴州省人民醫(yī)院干醫(yī)科，貴州 貴陽 550002)

改善慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者營養(yǎng)狀況，可以降低呼吸道疾病的危險〔1〕。傳統(tǒng)觀念認為COPD患者可引起繼發(fā)性紅細胞增多，但臨床觀察卻發(fā)現(xiàn)有一部分COPD患者存在慢性貧血，長期出現(xiàn)營養(yǎng)不良表現(xiàn)，尤其是老年COPD患者〔2〕，而導致貧血的確切機制目前尚不清楚。本文擬觀察COPD穩(wěn)定期患者鐵調(diào)節(jié)素(hepcidin)、血清轉鐵蛋白受體(TfR)及降鈣素原(PCT)水平，以探討老年COPD穩(wěn)定期并貧血的發(fā)病機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年1月至2012年12月我院干醫(yī)科住院及門診老年COPD穩(wěn)定期患者98例，其中男63例，女35例，平均(82.0±8.5)歲，符合中華醫(yī)學會呼吸分會制定的COPD防治指南(2007年修訂版)的診斷標準〔3〕:FEV1/FVC＜70%及FEV1＜70%，并符合以下幾點:在過去3個月處于臨床穩(wěn)定期;近1個月未使用糖皮質(zhì)激素;無其他引起貧血的明確病因，包括肝、脾、腎和血液系統(tǒng)疾病、結締組織疾病、內(nèi)分泌疾病、慢性心力衰竭、腫瘤及慢性失血性疾病等;無肺部以外的感染灶;大便隱血陰性。根據(jù)我國的貧血標準〔4〕分為貧血組(25例)和非貧血組(73例)。另取在本院體檢中心健康體檢者28例作為對照組，均簽署知情同意書并獲得本院倫理委員會批準。3組性別、年齡等差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 主要試劑及儀器 hepcidin、血清TfR及PCT檢測試劑盒(上海希美生物科技有限公司)，酶標儀(Bio-ad，Model680，美國)。

1.3 檢測方法 采集研究對象肘靜脈血5 ml，所收標本均置于無菌帶塞試管中，不抗凝，3 000 r/min離心10 min，分離血清，處理后貯藏于－80℃低溫冰箱保存。采用雙抗體夾心法，操作按各試劑盒說明書進行，在450 nm處測OD值，并依照各自的標準品繪制標準曲線，按標準曲線查找或采用回歸方程式計算含量。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS11.0軟件，組間比較采用單因素方差分析。方差齊時，采用最小顯著差法(LSD)，如方差不齊，則采用近似方差分析(Tamhane T2)。

2 結果

貧血組PCT、hepcidin、血清TfR水平較對照組、非貧血組明顯升高(均P＜0.01)。非貧血組PCT、hepcidin、血清TfR水平與對照組無顯著性差異(均P＞0.05)。見表1。

表1 三組PCT、hepcidin、血清TfR結果的比較(s)

表1 三組PCT、hepcidin、血清TfR結果的比較(s)

與對照組比較:1)P＜0.01;與非貧血組比較:2)P＜0.01

組別 n PCT(ng/ml)hepcidin(ng/ml)血清TfR(mmol/L)28 0.085±0.05 22.371±5.054 21.416±5.719貧血組 25 1.085±0.5891)2)44.797±8.5841)2)42.862±9.741)2)非貧血組對照組73 0.092±0.116 23.004±6.529 22.281±6.256

3 討論

COPD除氣流受限外，還伴有一些肺外其他系統(tǒng)的異常表現(xiàn)，即全身效應，包括營養(yǎng)異常和體重減輕、骨骼肌功能下降、骨質(zhì)疏松、心血管并發(fā)癥、精神癥狀、貧血等〔3〕。Yohannes等〔5〕發(fā)現(xiàn)COPD患者貧血的發(fā)生率為7.5% ～34%。在我國，有報道稱穩(wěn)定期COPD患者貧血發(fā)生率達到17.18%，且伴隨體重指數(shù)、白蛋白降低等營養(yǎng)不良表現(xiàn)〔6〕。

COPD患者由于氣道和肺實質(zhì)的結構異常，不僅是以氣流受限為特征的肺部疾病，而且這些異常改變與氣道、肺泡、肺血管的炎癥反應有關，是一種全身性的炎癥反應。多種炎性細胞因子通過不同途徑在不同水平上影響了紅細胞的生成或增加了其破壞，這是COPD相關性貧血發(fā)病機制的核心〔7〕。體循環(huán)中炎性介質(zhì)腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1、IL-6和IL-8水平異常增加，可造成骨髓造血功能受損，并降低促紅細胞生成素對低氧刺激的增生反應，導致紅細胞合成減少〔8〕;TNF-α與IL-1直接抑制了紅系造血祖細胞的增殖與分化〔9〕;炎性細胞因子可誘導巨噬細胞激活，吞噬衰老紅細胞，縮短其半衰期〔10〕。

hepcidin是肝臟合成的由25個氨基酸肽組成一種調(diào)節(jié)激素，是組織對鐵的吸收和分配的主要調(diào)節(jié)者，其表達受機體信號因子以及炎癥、低氧等疾病狀態(tài)的影響〔11〕。炎癥情況下，來自細菌的內(nèi)毒素及單核-巨噬細胞激活誘導產(chǎn)生大量IL-6，其通過IL-6/STAT3信號路徑調(diào)節(jié)hepcidin大量分泌〔12〕。hepcidin由于阻斷單核-巨噬細胞系統(tǒng)的鐵釋放及干擾腸道的鐵吸收在慢性病貧血發(fā)病過程中起著關鍵作用〔13〕。其余的炎癥因子如IL-1、TNF-α等則被認為是先升高IL-6，再作用于JAK2/STAT3 信號通路〔14〕。

血清TfR可反映機體的貯鐵情況，當血清鐵缺乏時，血紅蛋白的合成原料減少，骨髓紅系造血細胞生成受阻，血清TfR就會從晚幼紅細胞表面大量脫落進入血液，使血清中TfR的表達增加，血清TfR能敏感反映骨髓紅細胞生成過程中的缺鐵程度〔15〕。血清TfR作為鐵調(diào)素基因活化的信號，可激活調(diào)節(jié)通路，上調(diào) hepcidin 的表達〔16〕。

PCT是降鈣素的前肽，作為一個新的炎癥指標，廣泛應用于感染性疾病的診斷和鑒別診斷，是一種敏感的判定炎癥類別和活動情況的指標〔17〕。在健康生理狀態(tài)下血中幾乎不能被檢測到，在病理狀態(tài)下，TNF-α、IL-6和細菌脂多糖可引起PCT增加，提示這些細胞因子可能在誘導相應細胞分泌PCT過程中起重要作用，是PCT的誘導因子〔18〕，故認為PCT是一種繼發(fā)介質(zhì)，對感染的炎性反應具有放大效應，提示通過對PCT的免疫中和作用來治療早期感染〔19〕。

PCT與其他炎癥因子如TNF-α、IL-6一樣，可通過某些途徑誘導hepcidin、sTfR水平的高表達，阻斷單核-巨噬細胞系統(tǒng)的鐵釋放及干擾腸道的鐵吸收，出現(xiàn)COPD相關性貧血。PCT、hepcidin、血清TfR有望成為COPD相關性貧血的新治療靶點，或者是療效的監(jiān)控指標。

1 喬翠霞，李素云.慢性阻塞性肺疾病的流行病學研究現(xiàn)狀〔J〕.中國老年學雜志，2010;30(11):1618-20.

2 Panetta NL，Krachman S，Chatila WM.Chronic obstructive pulmonary disease and its comorbidities〔J〕.Panminerva Med，2009;51(2):115-23.

3 中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病組.慢性阻塞性肺疾病防治指南(2007年修訂版)〔J〕.中華結核和呼吸雜志，2007;30(1):8-17.

4 陸再英，鐘南山.內(nèi)科學〔M〕.第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:567.

5 Yohannes AM，Ershler WB.Anemia in COPD:a systematic review of the prevalence，quality of life，and mortality〔J〕.Respir Care，2011;56(5):644-52.

6 金忠富.慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者貧血患病率及其對疾病的影響〔J〕.浙江實用醫(yī)學，2010;15(3):188-9.

7 李立宇，井軍虎，邢愛民.慢性阻塞性肺疾病與貧血〔J〕.廣東醫(yī)學，2010;31(15):2044-5.

8 李 蔚，陳 果.老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病貧血臨床分析〔J〕.實用醫(yī)院臨床雜志，2011;8(3):117-8.

9 Weiss G，Goodnough LT.Anemia of chronic disease〔J〕.N Engl J Med，2005;352(10):1011-23.

10 陳 紅，鄧 佳，馮玉麟.慢性阻塞性肺疾病相關性貧血〔J〕.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2009;8(6):606-8.

11 常春康，張 曦，肖 超，等.鐵調(diào)素的表達與調(diào)節(jié)機制研究進展〔J〕.中國實驗血液學雜志，2012;20(4):1030-3.

12 郭翔廷，魏 蓉.hepcidin與慢性病貧血〔J〕.醫(yī)學綜述，2010;16(1):45-6.

13 Roy CN，Weinstein DA，Andrews NC.2002 E.Mead Johnson Award for Research in Pediatrics Lecture:the molecular biology of the anemia of chronic disease:a hypothesis〔J〕.Pediatr Res，2003;53(3):507-12.

14 王鳳丹，周道斌.慢性病貧血鐵調(diào)節(jié)蛋白研究新進展〔J〕.中國實驗血液學雜志，2009;17(6):1616-8.

15 高炎超，秦茵茵.COPD患者血清hepcidin、sTfR測定在貧血并發(fā)癥中的應用價值研究〔J〕.中國實驗診斷學，2012;16(9):1603-6.

16 付麗娟，段相林，錢忠明，等.鐵代謝與鐵調(diào)素hepcidin〔J〕.生理科學進展，2005，36(3):233-6.

17 王海峰，李建生.慢性阻塞性肺疾病急性加重期相關炎癥標記物研究進展〔J〕.中國老年學雜志，2013;33(8):1972-4.

18 張 逸，陳景連，葉宇釗.降鈣素原在感染性疾病中的臨床研究進展〔J〕.臨床和實驗醫(yī)學雜志，2012;11(8):635-6.

19 徐愛蕾，王 為.降鈣素原在感染性疾病中的應用進展〔J〕.檢驗醫(yī)學與臨床，2011;8(18):2253-4.