李 斌 張奇峰 (梅州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)一科，廣東 梅州 514031)

急性冠脈綜合征(ACS)與冠狀動(dòng)脈狹窄程度無(wú)關(guān)，而與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)，其破裂脫落后繼發(fā)血栓形成也是引起腦血管事件的主要原因。炎癥反應(yīng)是造成粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的主要因素，炎癥因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)在ACS時(shí)顯著增高，冠心病的二級(jí)預(yù)防中推薦使用他汀類藥物，可抑制冠心病患者炎癥反應(yīng)，長(zhǎng)期使用對(duì)改善預(yù)后具有顯著效果〔1，2〕。我們采用阿托伐他汀治療老年ACS患者，觀察其血脂、血清炎癥因子水平的變化，并隨訪6個(gè)月，觀察其心腦血管事件的發(fā)生情況，為臨床治療動(dòng)脈粥樣硬化引起的心腦血管疾病提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料及入選標(biāo)準(zhǔn) 選擇2010年1月至2011年6月我科治療的ACS的老年患者為研究對(duì)象，其中男50例，女30例，所有患者的診斷均參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)《不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議》以及美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(ACC/AHA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除近期有急性感染、創(chuàng)傷、手術(shù)，或者肝腎功能不全、惡性腫瘤、外周血管疾病、慢性結(jié)締組織病的患者。所有患者均同意本次研究，在1個(gè)月內(nèi)未服用藥物降脂治療。隨機(jī)將患者分為觀察組和對(duì)照組各40例，兩組患者的一般情況無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 治療方法 兩組患者均實(shí)施抗心肌缺血、抗凝等常規(guī)治療，包括β受體阻斷劑、硝酸酯類、ACEI類和鈣離子拮抗劑等藥物。觀察組在此基礎(chǔ)上給予口服阿托伐他汀20 mg/d，每晚頓服，治療6個(gè)月。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 比較兩組患者治療前后血脂的變化，包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)，血管炎癥因子包括高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、TNF-α、白介素 6(IL-6)、內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO)。隨訪6個(gè)月，比較兩組患者發(fā)生心絞痛、心肌梗死、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、腦卒中等心腦血管事件的情況。

表1 兩組患者一般情況的比較

1.4 檢測(cè)方法 治療前及治療1個(gè)月后抽取患者空腹肘靜脈血約3～5 ml，離心后靜置并低溫保存。采血酶法測(cè)定TC、TG、HDL-C、LDL-C的水平。hs-CRP采用散射比濁法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自美國(guó)杜邦公司;TNF-α采用美國(guó)貝克曼酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物公司。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IL-6，試劑盒購(gòu)自上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司;ET檢測(cè)采用放免法，試劑盒購(gòu)自解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)中心;NO采用比色法，試劑盒購(gòu)自上海貝西生物科技有限公司;所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 SPSS13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用s表示，t檢驗(yàn)分析，心腦血管事件等計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血脂水平的變化 治療1個(gè)月后，觀察組TC、TG、LDL-C均較治療前顯著降低，HDL-C較治療前升高(P＜0.05);對(duì)照組治療前后各血脂指標(biāo)改變不明顯;組間比較發(fā)現(xiàn)觀察組血脂改善顯著優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者治療前后炎性因子的變化 治療1個(gè)月后，觀察組及對(duì)照組hs-CRP、IL-6、TNF-α、ET均較治療前顯著降低，NO較治療前升高(P＜0.05);組間比較發(fā)現(xiàn)，觀察組上述指標(biāo)的改變較對(duì)照組更為明顯(P＜0.05)，提示阿托伐他汀改善患者血管炎癥反應(yīng)的效果更為明顯。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療前后血脂水平(s，mmol/L，n=10)

表2 兩組患者治療前后血脂水平(s，mmol/L，n=10)

與治療前比較:1)P＜0.05;與對(duì)照組比較:2)P＜0.05，表3同

TC TG LDL-C HDL-C觀察組 治療前組別4.66±0.88 1.74±0.54 3.20±0.65 1.23±0.34治療后2.86±0.6611)2)1.42±0.481)2)2.05±0.7521)2)1.64±0.461)2)對(duì)照組 治療前 4.62±0.93 1.68±0.71 3.15±0.74 1.21±0.68治療后4.58±0.90 1.67±0.90 2.97±0.78 1.37±0.55

2.3 兩組患者隨訪期間發(fā)生心、腦血管事件的比較 觀察組中每個(gè)月至少出現(xiàn)一次心絞痛或TIA的患者分別為5例及4例，6個(gè)月中有2例患者出現(xiàn)心肌梗死、1例腦卒中;對(duì)照組心絞痛或TIA分別為11例及9例，心肌梗死4例，腦卒中2例;觀察組6個(gè)月內(nèi)發(fā)生心腦血管事件顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示阿托伐他汀具有一定的預(yù)防心腦血管事件的作用。見(jiàn)表4。

表3 兩組患者治療前后血管炎性因子的變化( s，n=40)

表3 兩組患者治療前后血管炎性因子的變化( s，n=40)

組別 hs-CRP(mg/L)IL-6(ng/L)TNF-α(mg/L)ET(pg/ml)NO(μmol/L)觀察組 治療前 17.75±3.23 32.14±0.82 18.24±0.61 81.67±19.12 41.96±12.74治療后 3.77±2.171)2) 9.07±1.011)2) 12.81±0.751)2) 42.81±16.661)2) 69.99±14.091)2)對(duì)照組 治療前 18.12±3.85 31.97±0.67 18.05±0.32 79.93±19.57 42.67±12.36治療后 9.75±3.231) 16.55±0.851) 16.23±0.421) 56.79±21.361) 56.46±9.481)

表4 兩組患者隨訪期間發(fā)生心、腦血管事件的比較(n=40)

3 討論

ACS和腦卒中是引起我國(guó)老年人群致死、致殘的主要病因，其共同特點(diǎn)為血脂異常，包括高 TC、高 LDL、高 TG及低HDL血癥，尤以高TC、LDL水平是引起心、腦血管事件顯著因素〔3〕。他汀類藥物是目前臨床上療效明確的調(diào)脂藥，能有效調(diào)節(jié)體內(nèi)血脂水平，特別是降低LDL-C。本次研究發(fā)現(xiàn)，口服阿托伐他汀一個(gè)月后，患者TC、TG、LDL-C均較治療前顯著降低，HDL-C較治療前升高。Corvol等〔4〕學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物降脂效果最為明顯，長(zhǎng)期口服能使腦卒中的危險(xiǎn)降低26%。Law等〔5〕學(xué)者也證實(shí)，他汀類藥物降脂效果顯著，患者體內(nèi)LDL-C的水平每下降1 mmol/L，其腦卒中的危險(xiǎn)度降低10%。

有學(xué)者指出粥樣斑塊有易損與穩(wěn)定兩種狀態(tài)，其易損狀態(tài)是心腦血管事件的高危因素〔6〕。ACS的病理基礎(chǔ)為冠狀動(dòng)脈的粥樣硬化斑塊破裂，并在管腔內(nèi)形成血栓;腦血管事件的病理基礎(chǔ)為頸動(dòng)脈斑塊破裂，并在腦動(dòng)脈內(nèi)形成血栓，因此，粥樣硬化斑塊破裂是心腦血管事件的主要原因，而炎癥反應(yīng)在斑塊破裂中發(fā)揮了重要作用〔1〕。

阿托伐他汀能降低炎癥急性期的hs-CRP水平，國(guó)外學(xué)者隨機(jī)選取17 802例hs-CRP升高(hs-CRP＞2.0 mg/L)的非高脂血癥人群給予他汀類藥物治療，結(jié)果表明口服他汀類藥物的患者h(yuǎn)s-CRP水平較口服安慰劑的患者下降37%，說(shuō)明他汀類藥物具有顯著的抗炎作用〔7〕。巨噬細(xì)胞在不穩(wěn)定斑塊的中較為常見(jiàn)，其浸潤(rùn)程度在斑塊易損中具有調(diào)控作用，利用免疫組化等技術(shù)測(cè)定動(dòng)脈粥樣斑塊中炎性因子的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)斑塊中的巨噬細(xì)胞，動(dòng)脈血管平滑肌、內(nèi)皮細(xì)胞中都有TNF-α表達(dá)，其陽(yáng)性率為88%〔8〕，提示TNF-α是引起斑塊不穩(wěn)定的重要炎癥因子。IL-6可直接損傷動(dòng)脈血管內(nèi)膜，增強(qiáng)血管內(nèi)皮與血細(xì)胞的黏附性而降低其通透性，增加氧自由基水平，引起炎性介質(zhì)增多，并通過(guò)抑制血栓調(diào)節(jié)因子蛋白C系統(tǒng)促進(jìn)凝血過(guò)程。本次研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP、IL-6、TNF-α在 ACS急性期表達(dá)水平較高，隨著病情的緩解其水平下降，但是口服阿托伐他汀的患者的降低幅度更為明顯，提示阿托伐他汀改善患者血管炎癥反應(yīng)的效果更為明顯。

有學(xué)者指出血脂異常在小血管的病變過(guò)程中具有重要作用，他汀類藥物可以改善小血管的舒縮功能。在缺血性腦血管疾病中，膽固醇、氧化型LDL引起血管痙攣，內(nèi)皮舒縮功能受損，與NO通路障礙有關(guān)。他汀類藥物作用的多效性，與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用從而調(diào)節(jié)微動(dòng)脈的舒縮功能，內(nèi)皮素、NO可維持血管彈性，抑制平滑肌細(xì)胞增殖，增加內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)目，恢復(fù)其功能〔9〕，我們發(fā)現(xiàn)口服阿托伐他汀的患者內(nèi)皮素及NO水平獲得顯著改善，提示阿托伐他汀不但可調(diào)節(jié)炎癥因子，還可改善血管彈性，維持粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定。

Amarenco等〔10〕學(xué)者對(duì)他汀類藥物預(yù)防卒中進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)其使腦卒中危險(xiǎn)下降21%，且不增加出血性腦卒中的危險(xiǎn)，患有冠心病，動(dòng)脈粥樣硬化，糖尿病以及高血壓的患者服用他汀類藥物能降低腦卒中的發(fā)生，提示他汀類藥物對(duì)腦卒中的預(yù)防作用。SPARCL研究〔11〕中發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對(duì)腦卒中/TIA的二級(jí)預(yù)防作用效果顯著，本次研究與之相符，口服阿托伐他汀6個(gè)月的患者，其心腦血管事件的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。雖然阿托伐他汀的臨床效果顯著，但在老年患者治療中應(yīng)注意避免嚴(yán)重的副作用，定期檢查肝功能及肌酸磷酸激酶(CPK)〔12〕，本次研究中均未使用大劑量治療，故無(wú)患者出現(xiàn)彌漫性肌痛、肝功能嚴(yán)重受損等情況，臨床使用較為安全。

1 他汀類藥物預(yù)防缺血性卒中/TIA的中國(guó)專家建議組.他汀類藥物預(yù)防缺血性卒中/TIA的中國(guó)專家共識(shí)(更新)〔J〕.中華內(nèi)科雜志，2008;47(10):873-5.

2 劉 玲，趙水平，李全忠，等.心血管事件高?；颊吒呙?C反應(yīng)蛋白濃度變化及氟伐他汀干預(yù)的影響〔J〕.中華心血管病雜志，2004;32(7):603.

3 趙水平.降膽固醇防治心腦血管疾病的現(xiàn)狀〔J〕.中華內(nèi)科雜志，2007;46(2):168-9.

4 Corvol JC，Bouzamondo A，Sirol M，et al.Differential effects of lipid-lowering therapies on stroke prevention:a meta-analysis of randomized trials〔J〕.Arch Intern Med，2003;163(6):669-76.

5 Law MR，Wald NJ，Monis JK，et al.Value of low does combination treatment with blood pressure lowering drugs:analysis of 354 randomized trials〔J〕.BMJ，2003;326(7404):1427.

6 張麗霞，丁林茹.辛伐他汀分散片與血脂康對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度影響的臨床療效研究〔J〕.中國(guó)藥物與臨床，2009;12(9):1215-6.

7 Ridker PM，Danielson E，F(xiàn)onseca FA，et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein〔J〕.N Engl J Med，2008;359(21):2195-207.

8 李建華，張惠芳，劉 敏，等.早期辛伐他汀治療對(duì)急性腦梗死患者血脂和炎癥反應(yīng)標(biāo)志物C-反應(yīng)蛋白濃度的影響〔J〕.北京醫(yī)學(xué)，2006;28(6):354-6.

9 李焰生.他汀類藥物與缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防〔J〕.中華內(nèi)科雜志，2007;46(4):342-3.

10 Amarenco P，Labreuche J，Lavallée P，et al.Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis:systematic review and up-to-date meta-analysis〔J〕.Stroke，2004;35(12):2902-9.

11 The SPARCL Investigators.Design and baseline characteristics of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels(SPARCL)Study〔J〕.Cerebrovasc Dis，2003;16:389-95.

12 呂玉紅，李 然.高齡老年人應(yīng)用他汀類藥物的療效及安全性觀察〔J〕.河北醫(yī)藥，2010;5(20):556.