鄭玉國, 魏全鮮， 陸 寅， 吳 美， 宋澤斌， 張國義

(興義民族師范學院 綠色化學合成技術研究所

吡唑類化合物具有廣泛的生物活性[1～10]。以吡唑環(huán)為母體進行結構修飾在藥物研發(fā)中具有廣泛的應用。目前已經商品化的吡唑類藥物有殺菌劑呋吡菌胺和吡噻菌胺，殺蟲劑敵蠅威、銳勁特和吡蟲酰胺等。

研究發(fā)現(xiàn),1,2,4-三唑[3,4-b]-1′,3′,4′-噻二唑衍生物具有廣泛的生物活性,如抑菌、抗腫瘤、抗病毒等[11～14]。本文在前期[14]工作的基礎上，根據(jù)活性基團拼接原理，將吡唑基團和1,2,4-三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二唑同時引入同一分子中，設計并合成了7個新型的含吡唑基1,2,4-三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物(4a～4g， Scheme 1)，其結構經1H NMR, IR及元素分析表征。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-5型熔點儀(溫度計未校正);JEOL-ECX 400 NMR型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內標);IR Prestige-21型紅外光譜儀(KBr壓片);Elementar Vario-Ⅲ型元素分析儀。

1a～1g[15]和1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲酸(3)[16]按文獻方法合成;其余所用試劑均為分析純，直接使用。

1．2 合成

(1) 4-氨基-5-取代苯基-1，2，4-三唑-3-硫酮(2a～2g)的合成

在反應瓶中加入1a～1g10 mmol，乙醇20 mL和80%水合肼0.6 g(12 mmol)，攪拌下回流反應7 h。冷卻至室溫，過濾，濾液用水(100 mL)稀釋，濃鹽酸中和至中性，析出固體。過濾，濾餅用水洗滌，干燥后用無水乙醇重結晶得2a～2g。

2a： 白色晶體，收率76%， m.p.185 ℃～188 ℃;1H NMRδ： 13.92(s, 1H, NH), 8.01～8.03(m, 2H, PhH), 7.51～7.54(m, 3H, PhH), 5.79(s, 2H, NH2)。

2b： 白色粉末，收率68%， m.p.161 ℃～163 ℃;1H NMRδ： 13.95(s, 1H, NH), 748～7.66(m, 4H, ArH), 5.52(s, 2H, NH2)。

2c： 白色晶體，收率86%， m.p.191 ℃～192 ℃;1H NMRδ： 14.00(s, 1H, NH), 8.05～8.07(m, 2H, ArH), 7.62～7.59(m, 2H, ArH), 5.80(s, 2H, NH2)。

2d： 白色片狀晶體，收率78%， m.p.140 ℃～143 ℃;1H NMRδ： 13.94(s, 1H, NH), 7.89～7.51(m, 4H, ArH), 5.59(s, 2H, NH2)。

2e： 白色粉末，收率79%， m.p.196 ℃～198 ℃;1H NMRδ： 14.03(s, 1H, NH), 7.86(s, 1H, ArH), 7.61～7.68(m, 2H, ArH), 5.53(s, 2H, NH2)。

2f： 白色晶體，收率76%， m.p.197 ℃～199 ℃;1H NMRδ： 13.97(s, 1H, NH), 7．56～7.05(m, 4H, ArH), 5.43(s, 2H, NH2), 3．81(s, 3H, OCH3)。

2g： 白色晶體，收率81%， m.p.165 ℃～167 ℃;1H NMRδ： 13.88(s, 1H, NH), 7.32～7.50(m, 4H, ArH), 5.56(s, 2H, NH2), 2.27(s, 3H, CH3)。

(2) 4a～4g的合成

在反應瓶中依次加入2a～2g1 mmol， 3 0.24 g(1 mmol)和POCl320 mL，攪拌下于105 ℃反應8 h(TLC檢測)。靜置冷卻至室溫，慢慢倒入碎冰中，加入適量的碳酸鉀調至中性，靜置，析出固體，抽濾，濾餅用無水乙醇重結晶(4a,4c,4d,4e和4g)或經硅膠柱層析[4b和4f，洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=2 ∶1]純化得4a～4g。

2 結果與討論

在4的合成中，攪拌狀態(tài)下將反應物慢慢倒入裝有碎冰的燒杯中，避免了反應滯后性聚集產生的熱量暴沸噴出來，再加堿調至中性，而不是直接旋蒸除去三氯氧磷，避免了三氯氧磷對泵的腐蝕。冰浴下用弱堿調節(jié)pH，避免了吡唑環(huán)的氯基團被羥基取代變成酚羥基。

4a～4g的實驗結果見表1，表征數(shù)據(jù)見表2。從表2可見(以合成4f為例)，2f轉變?yōu)?f后，其1H NMR譜中NH質子和NH2質子峰消失，出現(xiàn)CH3質子峰(2.50)，說明發(fā)生了反應。苯環(huán)上質子峰化學位移值在7.14～7.68出現(xiàn)。譜圖上3.85的單峰歸屬OCH3質子峰。

IR分析表明，苯環(huán)C-H伸縮振動分別出現(xiàn)在3 059 cm-1和3 005 cm-1， C=C骨架伸縮振動吸收在1 607 cm-1， 1 584 cm-1和1 459 cm-1；2 967 cm-1為甲基不對稱吸收，1 409 cm-1附近吸收峰為CH3的對稱變形振動，1 720 cm-1有C=N伸縮振動強吸收峰，在693 cm-1有C-S-C伸縮振動強吸收峰。

表 1 4a～4g的實驗結果和元素分析數(shù)據(jù)Table 1 Experimental results and elemental analysis data of 4a～4g

表 2 4a～4g的1H NMR和IR數(shù)據(jù)Table 2 1H NMR and IR data of 4a～4g

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