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        β防御素-2和γ干擾素在尖銳濕疣皮損中表達的研究

        2013-11-16 07:37:42屈麗甄莉
        中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新 2013年12期
        關(guān)鍵詞:基底層尖銳濕疣銀屑病

        屈麗 甄莉

        尖銳濕疣(CA)是由人乳頭瘤病毒(HPV)感染引起的常見性傳播疾病之一,主要通過性接觸傳染。由于CA的發(fā)病率呈上升趨勢,且有資料表明,某些生殖器的乳頭瘤病毒感染還與腫瘤的發(fā)生有關(guān)[1],因此該病已引起人們的廣泛重視。IFN-γ又稱免疫干擾素,在拮抗細(xì)胞內(nèi)病毒感染起重要作用[2]。人β-防御素2是人體中可誘導(dǎo)性的防御素,是機體抵御病原微生物入侵的重要組成部分,并與多種皮膚病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[3],而HBD-2與尖銳濕疣的相互關(guān)系,國外鮮有報道,國內(nèi)還未曾有類似報道,筆者研究HBD-2、IFN-γ在尖銳濕疣皮損中的表達,以進一步探討HBD-2和IFN-γ在尖銳濕疣的發(fā)病和轉(zhuǎn)歸中的作用。

        1 材料與方法

        1.1 標(biāo)本 收集近3年經(jīng)臨床與病理確診為尖銳濕疣的病例,25例入選的尖銳濕疣患者均為本院皮膚性病門診就診的初發(fā)CA患者,25例尖銳濕疣患者中,男15例,女10例,年齡20~65歲,病程15 d~7個月。取20例尋常型銀屑病患者皮損標(biāo)本作為陽性對照,男12例,女8例,年齡18~75歲,病程1個月~2年。取本院整形外科美容整形手術(shù)患者作為正常對照組,共25例,男15例,女10例,年齡16~45歲。入選所有病例3個月內(nèi)均未接受免疫療法及其他治療,且排除自身免疫性疾病和其他感染性疾病。

        1.2 方法 蠟塊行4 μm切片,常規(guī)脫蠟、水化,檸檬酸修復(fù),磷酸鹽緩沖液(PBS)浸洗,3%過氧化氫滅活,PBS浸洗后,山羊血清室溫孵育20 min,滴加一抗,HBD-2、IFN-γ的一抗來自武漢博士德公司,工作濃度分別為1:100、1:200,4 ℃過夜,PBS浸洗后,滴加二抗(武漢博士德公司),顯色,封片。省略一抗作為陰性對照。

        1.3 結(jié)果判定 顯微鏡下觀察,HBD-2、IFN-γ以胞漿出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性。陰性結(jié)果為不著色。每張切片于光學(xué)顯微鏡下隨機選取5個高倍鏡視野(×400)。利用MIAS22000圖像分析系統(tǒng)件測定陽性區(qū)域平均光密度值,以平均光密度值代表陽性產(chǎn)物表達的多少。

        1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件對各組平均光密度值進行數(shù)據(jù)分析,組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗,指標(biāo)間相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 HBD-2的表達 正常皮膚的基底層可見HBD-2的少量表達,尖銳濕疣皮損的基底層可見表達。銀屑病皮損的表皮全層可見表達。HBD-2在尖銳濕疣表皮中的表達,比正常皮膚高(Z=-5.147,P<0.05),但比銀屑病皮損低(Z=-7.174,P<0.05)。見表1。

        2.2 IFN-γ的表達 在正常皮膚的表皮層可見IFN-γ的表達,尖銳濕疣皮損基底層表達可見表達,在銀屑病皮損的表皮全層可見表達。IFN-γ在尖銳濕疣表皮的表達比正常皮膚和銀屑?。╖=-6.311,P<0.05;Z=-7.230,P<0.05)均低。見表1。

        2.3 相關(guān)性分析 尖銳濕疣組中HBD-2和IFN-γ的相關(guān)系數(shù)r為0.123,P=0.467>0.01,無統(tǒng)計學(xué)意義,在尖銳濕疣中HBD-2和IFN-γ無相關(guān)性。

        表1 HBD-2、IFN-γ在尖銳濕疣、銀屑病和正常人皮膚的表達情況

        3 討論

        自1984年中性粒細(xì)胞分離出HNP-3以來,已有數(shù)十種防御素被發(fā)現(xiàn),其中β-防御素2是人體中第一個被發(fā)現(xiàn)的可誘導(dǎo)的防御素,也是目前研究最深入的防御素之一。1997年Harder[4]發(fā)現(xiàn)銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞中HBD-2表達增高,此后在包皮、肺、氣管、口腔黏膜、皮膚的上皮及腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)其表達。國內(nèi)外多項研究發(fā)現(xiàn),防御素有廣譜抗細(xì)菌、抗真菌、抗病毒活性和細(xì)胞毒性等作用并與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[5]。近年來,對艾滋病的研究發(fā)現(xiàn),HIV-1誘導(dǎo)HBD-2mRNA的表達量為正常口腔上皮細(xì)胞產(chǎn)生HBD-2的4倍[6]。研究發(fā)現(xiàn)HBD-2在尖銳濕疣皮損中的表達較正常皮膚高,但較銀屑病皮損中的HBD水平低,推測HBD-2在尖銳濕疣的轉(zhuǎn)歸上有著重要的作用。

        對IFN-γ在尖銳濕疣皮損區(qū)的表達的研究中發(fā)現(xiàn),IFN-γ的表達主要見于基底層,較正常對照組及銀屑病組均偏低,這與郭雨良等[7]使用ELISA法檢測了尖銳濕疣疣體中IL-2和IFN-γ的水平的實驗結(jié)果是一致的,這種低表達可能是導(dǎo)致尖銳濕疣發(fā)病和病情反復(fù)的重要原因,一些研究表明CA的發(fā)生、消退、復(fù)發(fā)及癌變都與機體的免疫功能有關(guān)[8]。尖銳濕疣患者主要是因為Th1與Th2功能失衡,Th1型細(xì)胞因子,如IFN-γ的降低使細(xì)胞免疫功能下降[9],不能有效的清除病毒,Cauda等[10]的研究亦證明了這個觀點。

        HBD是通過各種刺激因子包括細(xì)菌和各種炎癥因子刺激產(chǎn)生的(例如TNF-α,IFN-γ和IL-1)[11],但是這些基因轉(zhuǎn)錄激活的分子機制尚未定義[12]。Kanda等[13]通過測定銀屑病血清中HBD-2及多個細(xì)胞因子的水平分析了HBD-2對人外周血中T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的影響,發(fā)現(xiàn)患者血清HBD-2水平比對照組高,并且IFN-γ,IL-17,TNF-α,IL-1β等增加了角質(zhì)形成細(xì)胞分泌HBD-2,HBD-2在T細(xì)胞可能結(jié)合了PTX敏感性G蛋白偶聯(lián)受體(S),通過JNK,MEK/ERK和PI3K/Akt途徑促進IFN-γ,TNF-α,IL-10等的產(chǎn)生,HBD-2和IFN-γ有著相互促進的作用。

        Kreuter[14]的研究就表明,在角質(zhì)形成細(xì)胞中HPV病毒可以誘導(dǎo)HBD-2的產(chǎn)生,人乳頭狀瘤病毒誘導(dǎo)HBD可能是由于病毒的E5蛋白激活了表皮生長因子受體所導(dǎo)致的,而具體的機制還有待進一步的研究。研究顯示尖銳濕疣皮損中的HBD-2和IFN-γ不成正比,推測HBD-2可能是由病毒分子直接上調(diào)的,或者在尖銳濕疣中防御素與IFN-γ相互誘導(dǎo)的途徑受到了阻礙。IFN-γ的降低可能是導(dǎo)致尖銳濕疣難治和易復(fù)發(fā)的一個重要原因,而HBD-2高于正常皮膚卻低于銀屑病的皮損處,可能是由于尖銳濕疣雖然產(chǎn)生了一定的防御素的表達,但不足以完全抵御HPV的感染,這與Meyer-Hoffert等[15]得出的尖銳濕疣患者相對尋常疣低水平表達HBD-2,且臨床上皮疹持續(xù)時間較長的結(jié)果是相一致,這項研究為尖銳濕疣的治療提供新的思路。

        [1]方超平,李紫,張軍,等.尖銳濕疣患者病損部位高危型人乳頭瘤病毒的檢測及其臨床意義[J].檢驗醫(yī)學(xué),2006,21(4):392-395.

        [2]曹彥明,甄莉.β-防御素-2、IFN-Y和NF-KBp65在尋常型銀屑病皮損中表達的研究[J].醫(yī)學(xué)研究,2011,40(5):80-83.

        [3]方向明.β-防御素2研究進展[J].浙江大學(xué)學(xué)報,2006,35(6):581-584.

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