郭晶晶 鄭 勤 王立瑋

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌常用的化療方案是FOLFOX方案，即奧沙利鉑和氟尿嘧啶(5-FU)、亞葉酸鈣(CF)聯(lián)合化療。雷替曲塞(Rahitrexed)是1種胸腺合成酶抑制劑，屬于1種喹唑啉葉酸鹽類似物，1996年在英國(guó)上市，目前已有16個(gè)國(guó)家將雷替曲塞作為晚期結(jié)直腸癌的一線用藥。它屬于細(xì)胞毒抗癌藥物，通過(guò)抑制胸腺嘧啶合成酶(TS)起作用，通過(guò)還原型葉酸甲氨蝶呤細(xì)胞膜載體被細(xì)胞主動(dòng)攝取，進(jìn)入細(xì)胞后能快速完全地被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類化合物。這些多聚谷氨酸類化合物是比雷替曲塞更強(qiáng)的TS抑制劑，從而抑制細(xì)胞DNA的合成，發(fā)揮細(xì)胞毒作用。我們回顧性分析雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑與氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑的治療效果，評(píng)價(jià)雷替曲塞治療結(jié)直腸癌的療效及其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集南京市第二醫(yī)院2008年1月至2011年8月采用雷替曲塞+L-HOP化療方案治療的結(jié)直腸癌28例，采用5-Fu、CF聯(lián)合奧沙利鉑化療方案治療的結(jié)直腸癌30例。所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診，其中男性33例，女性25例，年齡27～75歲，中位年齡56歲;結(jié)腸癌25例，直腸癌33例;腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移10例，肝轉(zhuǎn)移30例，肺轉(zhuǎn)移9例，骨轉(zhuǎn)移7例，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移2例。一般情況按Karnofsky評(píng)分為70～100分，預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月，臨床上具有可測(cè)量病灶，肝腎功能、外周血象、心電圖等檢查均無(wú)化療禁忌。復(fù)治病例接受過(guò)5-Fu、CF聯(lián)合順鉑(PDD)或羥基喜樹(shù)堿(HCPT)等治療，但未曾用過(guò)奧沙利鉑(L-OHP)及雷替曲塞，相關(guān)治療至少停止1個(gè)月以上。2組病例基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表12 組患者臨床基本資料(例)

1.2 治療方法

雷替曲塞+L-OHP組:雷替曲塞3 mg/m2靜脈滴注，第1天;奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注，第1天。5-Fu+CF+L-OHP組:CF 200 mg/m2靜脈滴注，第1～5天;5-FU 375 mg/m2靜脈滴注，第1～5天;奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注，第1天。2個(gè)方案均3周為1個(gè)周期。治療3個(gè)周期評(píng)價(jià)療效。治療直至疾病進(jìn)展或毒性不能耐受，最多6個(gè)周期。所有化療均按常規(guī)行預(yù)防嘔吐處理，每周期結(jié)束時(shí)復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等，間歇期每周復(fù)查血常規(guī)1次。

1.3 療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

近期療效按WHO實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.0)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，以CR+PR計(jì)算有效率(RR)，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間(PFS)定義為從隨機(jī)分組治療開(kāi)始至第1次證實(shí)疾病進(jìn)展或因癌癥死亡的時(shí)間。不良反應(yīng)按照NCI毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級(jí)，每周期進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。隨訪時(shí)間從化療結(jié)束開(kāi)始到死亡、失訪或隨訪結(jié)束。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，樣本率比較采用 χ2檢驗(yàn)，生存曲線用Kaplan-Meier方法繪制，生存差異用Log-rank法比較，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

經(jīng)治療后觀察，雷替曲塞+L-OHP組客觀有效率為28.6%，5-Fu+CF+L-OHP 組為16.7%，2 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.180，P=0.277)。雷替曲塞 +L-OHP組疾病控制率為71.4%，5-Fu+CF+L-OHP組為70.0%，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 遠(yuǎn)期療效

隨訪截止于2011年8月31日。雷替曲塞+LOHP組的中位 PFS為 8.4個(gè)月(95%CI:5.418～11.382個(gè)月)，5-Fu+CF+L-OHP 組的中位 PFS 為6.9個(gè)月(95%CI:6.363～7.437個(gè)月)，2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.861，P=0.049)。見(jiàn)圖1。

2.3 不良反應(yīng)

2組不良反應(yīng)主要為惡心嘔吐、腹瀉、神經(jīng)病變、貧血、中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱及感染等，均無(wú)治療相關(guān)性死亡。見(jiàn)表3。

表3 2組結(jié)直腸癌患者不良反應(yīng)比較(例)

圖1 2組結(jié)直腸癌患者的PFS比較

3 討論

全身化療是晚期結(jié)直腸癌的重要治療手段，目前主要以5-Fu或其類似物為基礎(chǔ)的化療方案，雷替曲塞作為新生的5-Fu類似物，是喹啉類葉酸鹽類類似物，可特異性直接抑制胸苷酸合成酶而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外各種臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，雷替曲塞對(duì)于長(zhǎng)期結(jié)直腸癌、肺癌等多種腫瘤具有較好的療效，且具有相對(duì)使用方便、不良反應(yīng)少等的優(yōu)點(diǎn)［1，2］。

奧沙利鉑也是常用于治療晚期結(jié)直腸癌的藥物，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞治療晚期結(jié)直腸癌的有效率為16% ～54%，中位PFS為4～10.3個(gè)月，中位總生存時(shí)間(OS)為 9～14.8個(gè)月［3～10］。

本研究中雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑組的客觀有效率與5-Fu、CF聯(lián)合奧沙利鉑組對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.277)。而王佳蕾等［11］的研究表明，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑組RR為29.1%，高于5-Fu、CF聯(lián)合奧沙利鉑組的17.0%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中2組療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因可能與入組樣本量較少有關(guān)，有待進(jìn)一步收集樣本量進(jìn)行研究。雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑組的中位PFS為8.4個(gè)月，5-Fu、CF聯(lián)合奧沙利鉑組的中位PFS為6.9個(gè)月，2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.861，P=0.049)。本研究表明雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑組較傳統(tǒng)的5-Fu、CF聯(lián)合奧沙利鉑組可獲得更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，部分患者受益。

本研究顯示，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑化療的不良反應(yīng)主要為惡心嘔吐、腹瀉、神經(jīng)病變、貧血、中性粒細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、發(fā)熱及感染等，與5-Fu、CF聯(lián)合奧沙利鉑組比較無(wú)顯著差異，且大部分不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均能得到有效控制，不影響化療藥物的繼續(xù)使用。與5-Fu、CF常需要持續(xù)滴注相比，雷替曲塞使用方便，更易被患者接受。

綜上所述，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案治療晚期結(jié)直腸癌，無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間明顯長(zhǎng)于5-Fu、CF聯(lián)合奧沙利鉑方案，不良反應(yīng)相當(dāng)且使用方便，值得臨床進(jìn)一步研究使用。

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