張作艷 關泉林 趙 達

惡性腫瘤骨轉移發(fā)生率較高，在某些腫瘤中高達60%，30% ～40%晚期肺癌患者發(fā)生骨轉移［1］。骨轉移的早期發(fā)現(xiàn)可明顯降低骨相關事件的發(fā)生，提高患者的生活質量，延長生存。近年來，骨代謝標記物因取材方便、反應敏感而在惡性腫瘤骨轉移方面的研究備受關注。Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽(amino-terminal telopeptide of typeⅠcollage，NTx)和骨源性堿性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BALP)分別是骨吸收與骨形成的生化標記。本研究旨在探討骨代謝標記物在實體瘤骨轉移診治中的臨床意義。

1 材料與方法

1.1 一般資料

隨機選取2011年6月～2012年6月在我院住院并經病理學或組織學確診的惡性腫瘤骨轉移患者500例，其中男性248例，女性252例;年齡35～65歲，中位年齡55歲;肺癌152例，乳腺癌86例，消化道癌138例，前列腺癌124例。除外重度惡液質狀態(tài)的腫瘤患者及不能應用雙膦酸鹽骨保護治療、伴有嚴重肝腎疾病的患者。

1.2 方法

于清晨抽取空腹靜脈血并留取第2次尿液。入組患者均行全身骨掃描檢查，且每6個月復查骨掃描1次。電話隨訪患者總生存情況。

BALP、uNTx檢測使用上海豐翔生物公司的試劑盒，應用ELISA方法檢測，同一尿標本進行尿肌酐校正(NTx/Cr)。uNTx/Cr參考值:成年男性＜63 nmol/L BCE/mmol/L Cr，成年人(女性絕經前)＜65 nmol/L BCE/mmol/L Cr。BALP參考值:成年男性≤73 IU/L，成年女性(女絕經前)≤44 IU/L。

入組患者均接受標準3周方案化療;癌痛治療;雙磷酸鹽骨保護治療(本院以唑來膦酸4 mg為主)，每月1次，連續(xù)1年。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0進行統(tǒng)計學分析。治療前BALP、uNTX濃度與骨轉移負荷的關系采取獨立樣本T檢驗，與疼痛NRS評分的相關性采用方差分析。治療前后BALP、uNTX濃度的比較應用隨機配對樣本T檢驗。BALP、uNTX與骨相關事件的相關性采用卡方檢驗。采用Kaplan-Meier法(Log-rank檢驗)分析BALP、uNTX濃度對患者骨轉移預后的影響。多因素Logistic回歸分析，P＜0.05有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療前BALP、uNTX水平

在500例骨轉移患者中治療前尿NTx值(15.22～305.55)nmol/L BCE/mmol/L Cr，尿 NTx 值平均值(152.22 ±58.6)nmol/L BCE/mmol/L Cr。治療前血清 BALP 值(52.56 ～268.05)IU/L，平均值(115.62 ±43.35)IU/L。兩者的平均值顯著高于正常值。

2.2 骨轉移與骨癌痛情況

入組的骨轉移患者中，患者原發(fā)病不同，發(fā)生骨轉移時間不盡相同，臨床統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)肺癌、乳腺癌、前列腺癌發(fā)生骨轉移較多見，發(fā)生骨轉移時間分別為:(8.27±3.07)、(6.87 ±3.28)、(5.92 ±3.11)個月;平均骨轉移時間為12個月左右，其中以肋骨、椎體轉移多見。379例骨轉移患者中并發(fā)疼痛，對癌痛患者依據患者主訴進行疼痛評分(NRS評分)，分為輕(NRS 1～3)、中(NRS 4～6)、重(NRS 7～10)3組。所有患者行全身骨掃描(ECT)及胸部+全腹部CT，見表1。

表1 入組患者的骨癌痛分級及骨轉移特點

2.3 治療前BALP、uNTX水平與骨轉移負荷、骨癌痛的關系

由表1可見，BALP、uNTX水平與骨轉移負荷有關，但與骨癌痛程度無關。

2.4 治療后uNTX、BALP水平的變化敏感性與影像學檢查結果的關系

患者經標準方案治療2個周期后進行全面復查，實驗室檢查示385例(77.0%)患者尿NTx、BALP可見不同程度下降。并對385例骨轉移患者進行影像學檢查(包括胸腹CT檢查)，結果顯示:195例(36.8%)骨轉移患者獲益(療效評價為穩(wěn)定+部分緩解)，其中7例肺癌與1例乳腺癌患者原發(fā)病灶縮小達部分緩解，187例骨轉移患者為穩(wěn)定。可見在預測病情變化方面骨代謝標記物顯示出的優(yōu)越性(P＜0.002)。

2.5 骨代謝標記物水平與骨轉移負荷對患者生存的影響

500例患者中，23例患者死亡，多因素Logistic回歸分析顯示骨轉移數目、骨代謝標記物水平是影響患者近期療效(療效評價主要依據病灶大小的變化及有無新發(fā)病灶)的主要影響因素，見表2。

表2 影響患者預后的相關因素

3 討論

多數實體瘤都可發(fā)生骨轉移，且常并發(fā)骨痛、骨損傷、惡性高鈣血癥、骨相關事件(SREs)等。本研究病例以肺癌、乳腺癌、前列腺癌伴骨轉移多見，常見轉移部位椎骨55.3%，肋骨32.6%，平均發(fā)生轉移時間為10個月，與李鵬飛［2］報道的結果一致。

惡性腫瘤骨轉移的確切發(fā)生機制尚未清楚。惡性腫瘤轉移至骨組織是多因素作用的結果，特別是惡性腫瘤細胞與骨組織相互間的作用，其在骨轉移的破壞中起主導作用。目前，大多學者認為，惡性腫瘤骨轉移的形成及骨破壞的發(fā)生機制主要是癌細胞轉移至骨組織并釋放可溶性介質，進而激活破骨細胞和成骨細胞，結果導致骨破壞進展［3-4］，打破了原有的骨代謝微環(huán)境的平衡。

理論上講，發(fā)生骨轉移時，骨代謝標記物水平的改變早于影像學所發(fā)現(xiàn)的骨的形態(tài)學上的改變，是骨質疏松和佝僂病等的重要評價手段。有多處及廣泛轉移病灶的患者多為中、重度疼痛，但與骨代謝的生化標記物水平的高低無明顯相關性。從骨代謝機制來看，破骨細胞通過形成胞外酸性環(huán)境區(qū)域來破壞骨，如此造成破骨細胞和腫瘤細胞在骨和富含神經支配的骨膜區(qū)域逐漸接近感覺神經纖維［5］，同時也表明骨癌痛與骨質破壞程度、腫瘤生長致初級傳入神經的異常興奮有關，通過級聯(lián)反應的信號傳導，最終導致骨癌痛的發(fā)生［6］。但在臨床患者中，并非所有骨轉移患者都會出現(xiàn)疼痛，即使反映骨代謝的生化標記升高大于2～3倍仍無疼痛的發(fā)生，可知骨癌痛的發(fā)生并非單一因素。骨組織局部微環(huán)境的變化如炎癥反應、缺氧、酸性pH和過高的細胞外鈣離子濃度等可以激活和致敏關節(jié)感覺，導致疼痛加劇［6］。進一步說明了骨代謝標記物的水平與骨痛無明顯相關性，與胡曉曄［7］報道相近。

血清BALP、uNTx分別是骨形成與吸收過程中產生的生化標記物，骨轉移發(fā)生時二者水平明顯高于正常值［8］，治療后 BALP、NTx降低則患者疾病進展的風險將會降低50% ～70%，而且骨相關事件的發(fā)生率減少約70%［9］。在前列腺癌患者中升高的NTx會使死亡風險增加4.6倍，與其他低水平的NTx的實體瘤患者相比在肺癌患者中增加2.7倍［10］。目前NTx水平對于疾病的預測有較高的時間依賴性。而BALP不是強有力的預測指標。Ali等對乳腺癌骨轉移患者的研究顯示NTx對于疾病的預測提供了重要的價值［8］，與正常水平NTx患者相比，高水平NTx患者疾病進展的中位時間較短(P=0.006)及總生存時間縮短(P＜0.001)。本實驗結果提示，治療后NTx、BALP下降組中，對患者生存率的影響無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

本研究，骨轉移患者血清BALP、uNTx均高于正常參考值，證實腫瘤細胞骨轉移打破了原有的骨代謝的平衡，破骨細胞與成骨細胞均有激活，骨破壞常以混合型存在。血清BALP、uNTx水平與患者發(fā)生骨轉移后的生存無統(tǒng)計學意義?；€血清BALP、uNTx水平與骨轉移負荷成正相關，與骨痛發(fā)生無統(tǒng)計學意義。BALP、uNTx對于治療的反應敏感性優(yōu)于影像學檢查。

本研究結果表明:惡性腫瘤骨轉移組血清BALP、uNTx水平明顯高于參考值，提示骨代謝標記物可能早于影像學發(fā)現(xiàn)骨轉移。骨轉移的早發(fā)現(xiàn)，有助于及時明確疾病分期、及時改變治療措施、減少骨相關事件的發(fā)生，從而提高患者生活質量，減輕痛苦。但仍需大樣本實驗進一步明確骨轉移診斷的臨界值的切入點，為臨床工作提供最大的方便。

［1］Hanson D A，Eyre D R.Molecular site specificity of pyridinoline and pyrrole cross-linds in typeⅠcollagen of human bone〔J〕.Biol Chem，1996，276(43):26508.

［2］李鵬飛.惡性腫瘤1000例骨掃描結果分析〔J〕.中外醫(yī)學研究，2011，7(9):22-26.

［3］于世英，王杰軍，江澤飛.惡性腫瘤骨轉移飛診斷與治療〔M〕.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2006:4～23.

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［5］皮家新.骨轉移癌放射治療止痛72例臨床觀察〔J〕.實用癌癥雜志，2010，25(6):665.

［6］Kingsley LA，F(xiàn)ourier PG，Chirgwin JM，et al.Molecular biology of bone metastasis〔J〕.Mol Cancer Ther，2007，6(10):2609.

［7］胡曉曄，鄒青峰，金 川，等.尿1型膠原交聯(lián)氨基末端肽、血清骨源性堿性磷酸酶檢測在實體瘤骨轉移中的臨床意義〔J〕.實用腫瘤學雜志，2010，26(14):258.

［8］S M Ali，L M Demers，K Leitzel，et al.Baseline serum NTx levels are prognostic in metastatic breast cancer patients with bone-only metastasis〔J〕.Ann Oncol，2006，15(4):455.

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