熊朝剛，張亞莉，冀愛云(西安市結(jié)核病胸部腫瘤醫(yī)院藥劑科，西安 710061)

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引發(fā)的傳染性疾病。隨著人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、艾滋病(AIDS)的流行，以及結(jié)核分枝桿菌耐藥性的加重，流動(dòng)人口的增加，結(jié)核病的傳播在我國依然嚴(yán)重［1］。現(xiàn)對(duì)我院抗結(jié)核藥應(yīng)用與結(jié)核分枝桿菌耐藥性進(jìn)行分析，為規(guī)范應(yīng)用抗結(jié)核藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 菌株來源:所有病原菌株均來自我院2012年1月1日—2012年12月31日期間住院患者送檢分離出的結(jié)核分枝桿菌。

1.1.2 數(shù)據(jù)來源:我院檢驗(yàn)科實(shí)驗(yàn)室報(bào)告系統(tǒng)、藥劑科查詢系統(tǒng)。

1.2 方法

1.2.1 耐藥性檢測:送檢標(biāo)本經(jīng)前處理后，使用7H9液體培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)，培養(yǎng)陽性的菌株經(jīng)抗酸染色，經(jīng)血平板試驗(yàn)(BAP)及對(duì)硝基苯甲酸(PNB)鑒定為結(jié)核分枝桿菌后進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)(DST)，培養(yǎng)及 DST均應(yīng)用 BACTEC MGIT960自動(dòng)化檢測儀進(jìn)行檢測，所有操作過程均嚴(yán)格按照BACTEC MGIT960操作手冊(cè)進(jìn)行操作。進(jìn)行DST的4種一線抗結(jié)核藥分別為利福平(RFP)、異煙肼(INH)、乙胺丁醇(EMB)、鏈霉素(SM);進(jìn)行DST的7種二線抗結(jié)核藥分別為:利福噴丁(Rft)、丙硫異煙胺(Pto)、左氧氟沙星(Lfx)、卷曲霉素(Cm)、對(duì)氨基水揚(yáng)酸(PAS)、莫西沙星(Mfx)、阿米卡星(Am)。

1.2.2 抗結(jié)核藥使用分析:通過藥劑科查詢系統(tǒng)調(diào)取2012年1月1日—2012年12月31日期間抗結(jié)核藥使用相關(guān)數(shù)據(jù)，對(duì)抗結(jié)核藥的限定日劑量(defined daily dose，DDD)、用藥頻度(DDDs)、限定日費(fèi)用(defined daily cost，DDC)、排序比(B/A)進(jìn)行計(jì)算。其中DDD是指藥物為達(dá)到主要治療目的用于成人的藥物平均日劑量，以世界衛(wèi)生組織(WHO)網(wǎng)站查詢數(shù)據(jù)結(jié)合新藥說明書為準(zhǔn)。同一藥物的不同規(guī)格因DDD不同，需分別計(jì)算，所得結(jié)果相加即為該藥品的DDDs。DDDs=該藥年銷售總量/該藥的DDD。DDC=該藥年總銷售金額/該藥的DDDs。B/A=藥品銷售金額排序(B)/DDDs排序(A)。B/A是反映銷售金額與用藥人數(shù)是否同步的指標(biāo)，可以較客觀、全面的體現(xiàn)臨床合理用藥水平和銷售金額與用量的同步性，比值接近于1，表明同步情況良好，有較好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益;比值＞1，說明該藥在同類中相對(duì)價(jià)格低廉，社會(huì)效益好于經(jīng)濟(jì)效益;比值＜1，說明該藥市場份額大于DDDs，經(jīng)濟(jì)效益大于社會(huì)效益［2］。

2 結(jié)果

2.1 標(biāo)本分離情況及耐藥率

2.1.1 樣本分離情況:2012年1月1日—2012年12月31日送檢結(jié)核分枝桿菌標(biāo)本9439份，共計(jì)檢出1896株結(jié)合分枝桿菌，結(jié)核分枝桿菌檢出陽性率為20.1%。

2.1.2 檢出菌對(duì)一線抗結(jié)核藥耐藥情況:對(duì)分離出的1165株結(jié)核分枝桿菌進(jìn)行4種一線抗結(jié)核藥物DST，包括INH、RFP、EMB及SM。結(jié)果顯示，耐藥菌株共341株，總耐藥率為29.3%;耐多藥菌株共140株，耐多藥率為12.0%。上述4種一線抗結(jié)核藥DST結(jié)果見表1。

表1 1165株結(jié)核分枝桿菌對(duì)一線抗結(jié)核藥的耐藥率Tab 1 Resistance rate of 1165 strains of mycobacterium tuberculosis to first-line antituberculosis drugs

2.1.3 耐多藥結(jié)核分枝桿菌對(duì)二線抗結(jié)核藥耐藥情況:對(duì)耐多藥菌株中的79株進(jìn)行了7種二線抗結(jié)核藥DST，包括Km、Pto、PAS、Cm、Mfx、Lfx及 Rft。上述 7 種二線抗結(jié)核藥 DST 結(jié)果見表2。

表2 79株耐多藥結(jié)核分枝桿菌對(duì)二線抗結(jié)核藥的耐藥率Tab 2 Resistance rate 79 strains of multiresistant M.TB to second-line antituberculosis drugs

2.2 抗結(jié)核藥使用情況

2.2.1 一線及二線抗結(jié)核藥使用情況:將2012年1月1日—2012年12月31日所使用的抗結(jié)核藥按一線及二線進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，一線抗結(jié)核藥的銷售金額構(gòu)成比為44.6%，二線抗結(jié)核藥物的銷售金額構(gòu)成比為55.4%，見表3。

表3 2012年我院各級(jí)抗結(jié)核藥的DDDs及其構(gòu)成比Tab 3 DDDs of different level of anti-TB drugs and constituent ratio

2.2.2 抗結(jié)核藥的 DDDs、DDC、B/A:對(duì)抗結(jié)核藥的 DDDs、DDC及B/A進(jìn)行計(jì)算統(tǒng)計(jì)。DDDs排序前5位為抗結(jié)核藥為吡嗪酰胺片、異煙肼片、異煙肼注射液、乙胺丁醇片及利福平膠囊。DDC排序前5位的抗結(jié)核藥為鹽酸莫西沙星注射液、甲磺酸左氧氟沙星注射液、利福平注射液、注射用利福平及注射用卷曲霉素。B/A最高的為異煙肼片，最低的為甲磺酸左氧氟沙星注射液，接近于1的有5種藥品為硫酸慶大霉素注射液、硫酸阿米卡星注射液、乳酸左氧氟沙星片、注射用卷曲霉素及丙硫異煙胺片，見表4。

3 討論

結(jié)核分枝桿菌在復(fù)制過程中可通過染色體變異而自發(fā)產(chǎn)生對(duì)一種抗結(jié)核藥的耐藥性，而基因序列突變可能因?yàn)槿祟惖氖д`而增加，從而導(dǎo)致臨床上耐藥結(jié)核菌的出現(xiàn)。這些失誤包括不規(guī)律服藥、不恰當(dāng)?shù)奶幏?、患者依從性差。隨后，由于延遲診斷和治療不力，使耐藥結(jié)核分支桿菌傳遞給其他患者，使耐藥問題更加嚴(yán)峻。本研究中，1165株結(jié)核分枝桿菌的總耐藥率為29.3%，低于國內(nèi)部分地區(qū)［3］;耐多藥率為12.0%，略高于2008年全國結(jié)核病耐藥基線調(diào)查數(shù)據(jù)中我國肺結(jié)核病患者耐多藥患病率為8.32%的數(shù)據(jù)［4］。

由表1可見，4種一線抗結(jié)核藥耐藥順位最高的為SM(22.8%)，最低的為EMB(7.0%)，耐藥率由高到低依次為SM、INH、RFP、EMB，與2010年全國流行病學(xué)調(diào)查中分離的結(jié)核分枝桿菌菌株對(duì)一線抗結(jié)核藥的耐藥順位基本相符。RFP是結(jié)核病治療最有效的藥物之一，對(duì)該藥耐藥不僅會(huì)使抗結(jié)核聯(lián)合化療方案的療效明顯下降，同時(shí)也會(huì)使菌株很快對(duì)INH耐藥，形成耐多藥菌株。我院結(jié)核分枝桿菌對(duì)RFP的耐藥率為7.2%，低于河南省結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果中RFP耐藥率為8.89%的數(shù)據(jù)，說明不同地區(qū)的結(jié)核分支桿菌的耐藥譜不同，可能由不同的結(jié)核菌流行株引起，也可能與一線抗結(jié)核藥的規(guī)范應(yīng)用有關(guān)。由表4可見，一線抗結(jié)核藥的DDDs占總DDDs數(shù)的75.8%，DDC占總DDC的19.8%，大部分一線抗結(jié)核藥的B/A＞1，說明一線抗結(jié)核藥使用較廣泛，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較輕。在一線抗結(jié)核藥中，靜脈用RFP制劑的DDDs占一線抗結(jié)核藥DDDs總數(shù)的9.1%，而DDC占一線抗結(jié)核藥DDC總數(shù)的95.1%，其B/A也遠(yuǎn)＜1，說明靜脈用RFP制劑與其他一線抗結(jié)核藥相比，對(duì)患者造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重。但據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用RFP注射液，不僅對(duì)初復(fù)治的肺結(jié)核均有效，特別是對(duì)于復(fù)治菌陽性的肺結(jié)核、肺外結(jié)核及重癥感染患者，應(yīng)用抗結(jié)核化療與RFP注射液以及膠囊聯(lián)合進(jìn)行續(xù)貫治療，能顯著縮短痰菌的轉(zhuǎn)陰率［5］。

表4 2012年我院各種抗結(jié)核藥的DDDs、DDC及B/ATab 4 DDDs，DDC and B/A of different antituberculosis drugs in 2012

在耐多藥菌株方面，由表2可見，7種二線抗結(jié)核藥耐藥率最高為Rft(53.2%)，最低為Km(1.3%)，耐藥率由高到低依次為 Rft、Lfx、Cm、Mfx、Pto、Km。結(jié)合分枝桿菌對(duì) Rft的耐藥率較高，可能與RFP存在交叉耐藥有關(guān)，提示Pft不宜用于耐多藥患者的治療。Lfx的耐藥率達(dá)到32.9%，接近于文獻(xiàn)報(bào)道的42.2%［6］，耐藥性較高可能與其對(duì)至少1種一線抗結(jié)核藥耐藥相關(guān)，也與其廣泛使用有關(guān)［7］。在二線抗結(jié)核藥中，氟喹諾酮類藥的DDDs占二線抗結(jié)核藥總DDDs的56.3%，DDC占DDC總數(shù)的83.5%，B/A基本＜1，說明氟喹諾酮類與其他二線抗結(jié)核藥相比，臨床使用更廣泛，治療費(fèi)用更加昂貴。雖然Mfx在耐多藥菌株的治療中顯示出了良好的抗菌效果［8］，其耐藥率同樣達(dá)到了8.9%，臨床需加以保護(hù)。

綜上所述，結(jié)核分枝桿菌對(duì)一線抗結(jié)核藥的耐藥情況較明顯，耐多藥菌株對(duì)二線抗結(jié)核藥的敏感情況不容樂觀，特別是近半數(shù)耐多藥菌株對(duì)Rft耐藥，超過1/3的耐多藥菌株對(duì)Lfx耐藥;耐藥性的升高與抗結(jié)核藥的大量使用具有相關(guān)性。因此，應(yīng)繼續(xù)嚴(yán)格貫徹DOTS策略，加強(qiáng)對(duì)初治患者的管理，減少耐藥性的產(chǎn)生，同時(shí)應(yīng)對(duì)復(fù)治患者加強(qiáng)藥物敏感監(jiān)測，根據(jù)DST結(jié)果制定復(fù)治患者的合理化療方案。

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