黎介壽，李幼生

創(chuàng)傷患者常伴隨大量失血。難以控制的出血是創(chuàng)傷早期死亡的主要原因，約占創(chuàng)傷患者死因的40%[1]，而并發(fā)凝血功能障礙的患者需要更多的輸血，同時(shí)由于器官損傷、感染并發(fā)癥及救治時(shí)間延長(zhǎng)，傷死率增加約4倍[2]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為創(chuàng)傷導(dǎo)致的凝血功能障礙(trauma-induced coagulopathy，TIC)與失血復(fù)蘇后凝血因子和血小板的稀釋及功能障礙，以及后期的低溫和酸中毒有關(guān)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后早期即可出現(xiàn)凝血功能障礙，25%～35%的患者在到達(dá)急診室時(shí)就存在凝血功能障礙[3]。這種凝血功能障礙發(fā)生于凝血因子消耗與液體復(fù)蘇前，也不存在酸中毒及低溫，因此將其稱為急性創(chuàng)傷性凝血功能障礙(acute traumatic coagulopathy，ATC)。傳統(tǒng)的出凝血檢測(cè)手段難以反映凝血過(guò)程的全貌，不能提示TIC特別是ATC的發(fā)生機(jī)制，對(duì)臨床治療創(chuàng)傷患者的凝血功能障礙指導(dǎo)價(jià)值有限，而黏彈性止血試驗(yàn)(viscoelastic haemostatic assays，VHA)技術(shù)的發(fā)展促進(jìn)了創(chuàng)傷患者凝血功能障礙的治療，即早期目標(biāo)導(dǎo)向凝血治療(early goal-directed coagulation therapy，EGCT)。

1 重新認(rèn)識(shí)ATC的發(fā)生機(jī)制

數(shù)十年來(lái)，輸血與復(fù)蘇技術(shù)成功救治了大批戰(zhàn)傷與平時(shí)創(chuàng)傷患者的生命，但直至20世紀(jì)80年代，大量液體與紅細(xì)胞復(fù)蘇對(duì)凝血功能的影響仍很少受到關(guān)注。1983年Stone提出了損傷控制性外科的理念，使相關(guān)研究者進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到凝血功能障礙、低溫、代謝性酸中毒構(gòu)成了創(chuàng)傷患者的致命三聯(lián)征，隨后加強(qiáng)了對(duì)TIC的研究。長(zhǎng)期以來(lái)TIC一直被視為三峰模式，即創(chuàng)傷后即刻的高凝狀態(tài)很快轉(zhuǎn)為低凝狀態(tài)，到終末階段再次出現(xiàn)高凝狀態(tài)。長(zhǎng)期以來(lái)凝血因子消耗(出血及消耗)、稀釋(繼發(fā)于大量液體復(fù)蘇)及功能障礙(酸中毒與低溫)被認(rèn)為是TIC的始動(dòng)因素，但近期研究顯示這些因素的作用被夸大了[4]。2003年兩個(gè)獨(dú)立的研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)TIC出現(xiàn)在復(fù)蘇前，如僅有低灌注即可觀察到TIC，而此時(shí)并未出現(xiàn)凝血因子消耗。由直升機(jī)運(yùn)送至倫敦皇家醫(yī)院(Royal London Hospital)的1000例嚴(yán)重創(chuàng)傷患者，到達(dá)醫(yī)院時(shí)有24.4%存在凝血功能障礙，存在ATC的患者傷死率更高(19.3% vs 6.3%)[5]。MacLeod等[6]基于20 000例創(chuàng)傷患者的回顧性研究亦發(fā)現(xiàn)，28%的患者在到達(dá)醫(yī)院前表現(xiàn)為凝血功能障礙，存在ATC者的傷死率是無(wú)ATC者的4倍(46.0% vs 10.9%)。Floccard等[4]發(fā)現(xiàn)即使在事故現(xiàn)場(chǎng)(即創(chuàng)傷后25min內(nèi))，已有56%的患者出現(xiàn)凝血異常。Brohi等[7]隨后證實(shí)創(chuàng)傷嚴(yán)重評(píng)分(＞15)與組織低灌注(剩余堿＞6mmol/L)是導(dǎo)致ATC的關(guān)鍵因素，而組織損傷與低灌注是導(dǎo)致ATC的必需條件。這種創(chuàng)傷后早期的凝血功能障礙與傳統(tǒng)意義上的TIC發(fā)生機(jī)制并不完全相同，其驅(qū)動(dòng)因素為組織損傷、休克及全身低灌注，屬于促凝血因子、抗凝因子、血小板、內(nèi)皮組織和纖維蛋白溶解失衡所致的內(nèi)源性凝血功能障礙。因此，這種創(chuàng)傷后早期的凝血功能障礙被稱為ATC或內(nèi)源性急性凝血障礙(endogenous acute coagulopathy)。隨后的研究證實(shí)ATC是由蛋白質(zhì)C激活介導(dǎo)的，蛋白質(zhì)C是一種絲氨酸蛋白酶，正常情況下其主要功能是維持低流量狀態(tài)下微循環(huán)血栓形成的平衡。蛋白質(zhì)C的激活需要血栓調(diào)節(jié)蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體(EPCR)、凝血酶等參與，一旦被激活，即可通過(guò)兩條途徑影響凝血功能：一是直接途徑，即激活的蛋白質(zhì)C通過(guò)酶水解直接清除或抑制凝血因子Ⅴa、Ⅶa活性，從而阻止血凝塊的形成；二是間接途徑，即通過(guò)廣泛的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷促進(jìn)血栓調(diào)節(jié)蛋白和EPCR聚積[8-9]。

盡管血小板在凝血過(guò)程中具有重要作用，但到目前為止關(guān)于血小板在ATC中的作用認(rèn)識(shí)尚淺。Wohlauer等[10]發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后30min內(nèi)患者二磷酸腺苷對(duì)血小板功能的抑制作用遠(yuǎn)高于正常人(86.1% vs 4.2%)，而花生四烯酸體外刺激血小板活化的能力在創(chuàng)傷早期與正常人比較亦受到嚴(yán)重影響(44.9% vs 0.5%)。綜合目前研究認(rèn)為，創(chuàng)傷患者在輸液與輸血前即出現(xiàn)了早期血小板功能障礙。

2 積極應(yīng)用凝血功能診斷新技術(shù)

傳統(tǒng)凝血試驗(yàn)(standard coagulation tests，SCT)檢測(cè)內(nèi)容包括凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)、凝血酶原時(shí)間指數(shù)(PTR)及活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)等，但并不能準(zhǔn)確地描述凝血的復(fù)雜本質(zhì)，其中PT、APTT、TT等檢測(cè)都是基于孤立的、靜態(tài)的單個(gè)點(diǎn)的凝血檢測(cè)方法，更不能反映血小板功能。SCT采用離心后的血漿，反映的是最初的纖維蛋白形成，而此時(shí)生成的凝血酶僅占整個(gè)凝血過(guò)程的5%。纖溶亢進(jìn)被認(rèn)為是創(chuàng)傷死亡的一個(gè)潛在因素，SCT對(duì)此沒(méi)有任何診斷價(jià)值。對(duì)創(chuàng)傷患者而言，SCT另一重大缺陷就是測(cè)試時(shí)間長(zhǎng)(平均78～88min)，難以在床旁完成。

早期臨床檢測(cè)VHA常采用血栓彈力圖分析儀(thrombelastography，TEG)、旋轉(zhuǎn)式血栓彈力測(cè)定法(thromboelastometry，以前稱為rotational thrombelastometry/-graphy，ROTEM)等，近年來(lái)計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展使VHA設(shè)備小型化、快速化，在臨床得到迅速應(yīng)用。與SCT方法相比，VHA的優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)為[11-13]：①檢測(cè)時(shí)間短，省略了離心、分離的步驟，能在30min內(nèi)檢測(cè)出凝血狀態(tài)及血小板功能；②可反映患者實(shí)際體溫下的凝血狀態(tài)，而SCT是在37℃狀態(tài)下進(jìn)行檢測(cè)，不能反映出低體溫對(duì)凝血功能的影響；③能夠檢測(cè)纖維蛋白溶解及血小板功能，嚴(yán)重創(chuàng)傷患者20%以上表現(xiàn)為纖溶亢進(jìn)；④能夠檢測(cè)內(nèi)在凝血因子缺乏導(dǎo)致的凝血異常?？傊cSCT相比，VHA能夠反映創(chuàng)傷患者凝血狀態(tài)的全貌，鑒別凝血功能障礙的原因，更有助于早期診斷凝血功能障礙(特別是纖溶亢進(jìn))，指導(dǎo)輸血治療[13]。美軍曾在伊拉克與阿富汗戰(zhàn)場(chǎng)上使用并比較SCT和TEG檢測(cè)結(jié)果對(duì)使用血液制品的指導(dǎo)價(jià)值，盡管SCT也能夠鑒別患者的低凝狀態(tài)，但結(jié)果不能指導(dǎo)血液制品的使用，而TEG檢測(cè)結(jié)果對(duì)血液制品使用(特別是血小板輸注)具有更好的指導(dǎo)價(jià)值[14]。

3 重視EGCT

從20世紀(jì)70年代的基于全血復(fù)蘇，到大容量晶體、攜氧復(fù)蘇，再到當(dāng)代的基于血漿的復(fù)蘇，特別是當(dāng)前損傷控制外科(DCS)理論在創(chuàng)傷救治中的廣泛應(yīng)用，復(fù)蘇時(shí)凝血功能障礙的預(yù)防與治療逐漸受到重視，其中最具有代表性的新理論是EGCT。EGCT是早期目標(biāo)導(dǎo)向液體治療理論與VHA技術(shù)的完美結(jié)合。VHA檢測(cè)所需時(shí)間十分短暫，為快速診斷與個(gè)體化治療提供了可能，并可通過(guò)動(dòng)態(tài)檢測(cè)連續(xù)評(píng)估治療效果及進(jìn)一步優(yōu)化治療方案，并盡可能減少治療副作用。這一“診斷性、導(dǎo)向性治療”理念的雛形是根據(jù)VHA結(jié)果指導(dǎo)成分輸血[15]，隨后發(fā)展為目標(biāo)導(dǎo)向止血復(fù)蘇[16]，最后形成EGCT[17]。

使用血液制品的第一個(gè)目的是維持血紅蛋白(Hb)水平。美國(guó)麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)要求創(chuàng)傷患者Hb維持在60～100g/L，歐洲為70～90g/L，為了達(dá)到Hb的預(yù)定目標(biāo)，失血患者不可避免地要接受輸血，而需要大量輸血的患者多數(shù)在入院24h內(nèi)得不到足夠的新鮮冷凍血漿(FFP)和血小板濃集液(PC)，而創(chuàng)傷后早期輸注大量FFP和PC能顯著提高嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的生存率。輸入FFP的量與時(shí)機(jī)是近年來(lái)爭(zhēng)議頗多的話題，主要集中在FFP與紅細(xì)胞(RBC)的最佳輸注比例方面。2007年Borgman等[18]首次報(bào)道創(chuàng)傷患者接受大量輸血時(shí)，接受高FFP:RBC比(1:1.4)輸注的患者傷死率(19%)低于接受中(1:2.5)、低(1:8)比例輸注者(分別為34%、65%)。平時(shí)創(chuàng)傷患者的回顧性研究結(jié)果表明，較高的FFP:RBC比例(＞1:1)能有效降低手術(shù)率以及24h和30d內(nèi)的傷死率，進(jìn)一步延伸研究發(fā)現(xiàn)提高血小板(PC):RBC比例同樣能夠提高生存率[19]。綜合目前最新研究結(jié)果表明，以血漿為基礎(chǔ)的復(fù)蘇能夠明顯改善創(chuàng)傷患者的凝血功能障礙。但對(duì)大量輸血時(shí)高FFP:RBC比尚有爭(zhēng)議，其焦點(diǎn)集中在是高FFP:RBC比提高了患者生存率還是患者生存時(shí)間較長(zhǎng)而接受了更多的FFP輸注。Kashuk等[14]發(fā)現(xiàn)FFP:RBC之比為1:2時(shí)創(chuàng)傷患者生存率最高，而進(jìn)一步提高FFP:RBC之比反而會(huì)增加傷死率。Davenpor 等[20]同樣證實(shí)最佳FFP:RBC之比為1:2。Simmons等[21]報(bào)道在伊拉克戰(zhàn)爭(zhēng)中采用FFP:RBC比更高的臨床治療指南，也未證實(shí)過(guò)多的FFP輸注不能提高生存率。因此，盡管很多研究都支持在創(chuàng)傷早期積極應(yīng)用FFP，但最佳FFP:RBC比仍無(wú)定論，特別是不同程度及不同原因的創(chuàng)傷可能直接影響最佳FFP與RBC之比。

血小板是血凝塊質(zhì)量的決定性因素，為凝血因子發(fā)揮作用提供了基礎(chǔ)。研究顯示，TEG結(jié)果能夠更好地指導(dǎo)創(chuàng)傷患者的血小板輸注，且能夠提高生存率[22]。纖維蛋白原在創(chuàng)傷早期即可降至非常危險(xiǎn)的低水平，歐洲治療指南推薦創(chuàng)傷患者纖維蛋白原不低于1.5～2.0g/L，低于此濃度應(yīng)使用濃縮纖維蛋白原(3～4g)或冷沉淀(50mg/kg或15～20U)[22]。

ⅩⅢ因子的主要作用是加強(qiáng)纖維蛋白凝塊強(qiáng)度，保護(hù)其免于被纖溶系統(tǒng)消除。重組Ⅶ因子(rFⅦa)于1999年首次應(yīng)用于創(chuàng)傷出血患者，此后被廣泛用于臨床大量輸血患者，后來(lái)被證實(shí)能夠逆轉(zhuǎn)幾乎所有凝血因子缺乏導(dǎo)致的凝血功能障礙。近年來(lái)有部分研究認(rèn)為rFⅦa不能改善凝血功能障礙，可能與使用rFⅦa的方法不合理有關(guān)。血液稀釋、酸中毒及低溫可影響rFⅦa活性，如pH值從7.4降至7.0，則rFⅦa活性降低60%～90%，rFⅦa給予時(shí)間亦影響其使用效果與患者預(yù)后，到達(dá)醫(yī)院后2h內(nèi)應(yīng)用rFⅦa可明顯改善創(chuàng)傷患者的預(yù)后。究竟應(yīng)在輸入多少RBC后應(yīng)用rFⅦa尚有爭(zhēng)議，多數(shù)認(rèn)為應(yīng)該遵守“10U原則”，即輸注10U RBC就應(yīng)使用rFⅦa[23]。

美國(guó)丹佛醫(yī)療中心根據(jù)TEG檢測(cè)結(jié)果設(shè)計(jì)的EGCT流程圖(圖1)強(qiáng)調(diào)根據(jù)VHA檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向凝血功能障礙治療，通過(guò)快速補(bǔ)充足量的FFP，使FFP與濃縮紅細(xì)胞的最終比例達(dá)到1:2～1:3。EGCT通過(guò)比較r-TEG的軌跡而準(zhǔn)確、逐步地糾正凝血功能障礙。Sch?chl等[24]比較了以FFP為基礎(chǔ)與以凝血因子濃度為目標(biāo)的導(dǎo)向治療的結(jié)果，在急診與手術(shù)期間前者輸注6U FFP，后者給予6g纖維蛋白原及1200U 凝血酶原復(fù)合物，避免輸注RBC的比例分別為3%、29%，避免輸注血小板的比例分別為56%、91%，兩組死亡率無(wú)明顯差異(10.0% vs 7.5%)，提示采用TEG指導(dǎo)目標(biāo)導(dǎo)向凝血治療能夠明顯降低創(chuàng)傷患者暴露于異體血的風(fēng)險(xiǎn)。

圖1 丹佛中心EGCT流程圖[25]Fig. 1 The algorithm of early goal-directed coagulation therapy used at Denver Health Medical Center

4 結(jié) 論

近年來(lái)對(duì)EGCT的研究表明其優(yōu)點(diǎn)主要表現(xiàn)為[3]：①通過(guò)對(duì)可鑒別的凝血功能異常進(jìn)行特異的目標(biāo)導(dǎo)向治療，減少輸血量；②通過(guò)更有效地恢復(fù)生理性自體調(diào)節(jié)，及早糾正凝血功能異常；③糾正凝血功能障礙后，止血改善，急性失血期的生存率提高；④減少了液體輸注量，減輕了免疫炎癥反應(yīng)失衡及后續(xù)的系列并發(fā)癥如急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、多器官功能衰竭(MOF)等；⑤對(duì)ATC有了更深刻的認(rèn)識(shí)；⑥有助于制定更合理的、個(gè)體化的TIC治療方案。

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