耿琳，王婕，李欣，范斌，王一飛，李斌

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海200437）

銀屑病是一種常見(jiàn)的受多種因素影響的慢性紅斑鱗屑性皮膚病，是一種以表皮過(guò)度增殖、伴角化不全及真皮淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的慢性皮膚病。其與遺傳、病毒或鏈球菌感染、免疫功能異常、表皮生成障礙有關(guān)[1]。中醫(yī)稱(chēng)之為“白疕”、“松皮癬”、“疕風(fēng)”等，易反復(fù)發(fā)作，病情頑固，不易根治，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無(wú)特效療法。

銀屑病目前無(wú)根治方法，各種療法只能達(dá)到近期療效，不能防止復(fù)發(fā)。從而給患者造成了極大的思想顧慮和精神創(chuàng)傷。銀屑病是原因未明的皮膚病，但感染因素與銀屑病的發(fā)生越來(lái)越受到人們的重視。目前大量傳統(tǒng)中藥已被應(yīng)用于銀屑病的治療，如雷公藤的臨床應(yīng)用歷史悠久，其免疫抑制作用可能是奏效的主要機(jī)制之一，但面臨著一個(gè)不良反應(yīng)較大的問(wèn)題[2]。復(fù)方青黛丸常用來(lái)治療尋常型及點(diǎn)滴狀銀屑病。臨床應(yīng)用時(shí)常常會(huì)出現(xiàn)皮膚干燥等不良反應(yīng)、瘙癢及紅斑的發(fā)生較少[3]。

丹參具有活血化瘀、養(yǎng)血安神、調(diào)經(jīng)止痛、涼血消癰之功效。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)由于其在擴(kuò)血管、抗血栓形成，改善微循環(huán)調(diào)節(jié)組織的修復(fù)與抑菌方面的作用顯著，因此在皮膚病治療中的應(yīng)用日益擴(kuò)大[4]。丹參有確切的抗菌消炎作用，其抗菌成分主要在二萜醌部位,包括隱丹參酮、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB等。丹參能調(diào)整中性粒細(xì)胞的氧化過(guò)程（呼吸爆發(fā)），參與化學(xué)趨化作用、炎癥過(guò)程和增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的殺菌能力[5]。此外丹參對(duì)金黃色葡萄球菌及其耐藥菌株、人結(jié)核桿菌H37RV等致病菌均有抑制作用。

丹參酮用于治療銀屑病可能與丹參酮具有很強(qiáng)的抗菌、消炎及改善微循環(huán)的作用，尤其是對(duì)G+球菌以及有明顯的免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)[6]。

有研究推測(cè)丹參治療銀屑病的作用機(jī)制是通過(guò)降低黏附分子的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的，依據(jù)是丹參素從免疫學(xué)角度具有調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule,ICAM-1）表達(dá)的作用[7]。研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參液治療銀屑病有效的機(jī)制可能與分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)角度探討發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參注射液能升高血中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）水平，說(shuō)明丹參注射液具有抗氧化能力[8]。

為了進(jìn)一步明確丹參制劑用于治療銀屑病的有效性和安全性，本研究利用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)所納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，得出可靠的結(jié)論為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 銀屑病患者的診斷符合公認(rèn)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，其種族、國(guó)籍、年齡、性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組靜脈滴注丹參酮、復(fù)方丹參注射液等丹參制劑，對(duì)照組口服其他治療銀屑病的藥物或安慰劑。

1.1.4 觀察指標(biāo) 有效率、療程和不良反應(yīng)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 以“Danshen preparations/Salvia miltiorrhiza AND Psoriasis”檢索 Cochrane Library（2007 年第 4 期）、PubMed（1966—2011.9）、EMbase（1974—2011.9）；以“中醫(yī)藥AND銀屑病、丹參AND銀屑病”檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（1978—2011.9），中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1994—2011.9）、維普中文科技期刊（1989—2011.9）。RCT檢索遵循Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.4 RCT檢索策略，其他檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，所有檢索策略通過(guò)多次預(yù)檢索后確定。手工檢索1994—2007的《中華皮膚科雜志》、《臨床皮膚科雜志》《中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志》等。另外，用Google、Medical Martix等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)的文獻(xiàn)，追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，與本領(lǐng)域的專(zhuān)家、通信作者等聯(lián)系，以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 按預(yù)先制定的數(shù)據(jù)提取表由兩名評(píng)價(jià)員根據(jù)隨機(jī)方法、盲法、失訪情況等獨(dú)立錄入試驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)，提取的主要資料包括：①試驗(yàn)的基本情況、2組病人的基線情況和疾病狀況；②試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究時(shí)間和隨訪時(shí)間、干預(yù)措施、結(jié)局測(cè)量指標(biāo)、失訪人數(shù)和失訪處理；反應(yīng)研究質(zhì)量的指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估依據(jù)RevMan 5.1.4軟件進(jìn)行Risk of Bias分析。Risk of Bias包括的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)方法偏倚：采用何種隨機(jī)分配方法，方法是否正確；②隱匿分組偏倚：是否進(jìn)行分配隱藏，方法是否正確；③盲法過(guò)程偏倚：是否采用盲法，對(duì)哪些人實(shí)施了盲法；④不完整資料偏倚：有無(wú)失訪和退出，是否采用意向性分析。⑤選擇性報(bào)告偏倚：是否對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了有選擇性的報(bào)告。⑥其他偏倚可能：選擇的研究方法學(xué)可能會(huì)產(chǎn)生的偏倚等。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1.4進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度為療效分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P>0.1，I2<50%），采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.1，I2>50%），分析其異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若2個(gè)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，進(jìn)行敏感性分析。如2組間異質(zhì)性過(guò)大或無(wú)法找尋數(shù)據(jù)來(lái)源時(shí)，采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初檢共檢索到有關(guān)文獻(xiàn)124篇。通過(guò)閱讀文題和摘要，排除內(nèi)容重復(fù)、普通綜述、病例報(bào)告、藥理學(xué)等非臨床試驗(yàn)研究無(wú)具體實(shí)質(zhì)性相關(guān)內(nèi)容、非臨床研究及非治療性文獻(xiàn)117篇，剩下7篇查找原文作進(jìn)一步確定，其中4篇因非隨機(jī)、結(jié)局指標(biāo)選擇不當(dāng)、內(nèi)容不完整等不符合隨機(jī)對(duì)照臨床研究標(biāo)準(zhǔn)被排除，最終僅3篇RCT[10-12]。

2.2 納入研究的一般情況和質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究雖提及隨機(jī)分組，但均未描述具體方法；均未描述分配隱藏和盲法；均未提及失訪人數(shù)；均對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行描述；2個(gè)研究進(jìn)行了基線可比性檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖1。

圖1 納入研究的偏倚評(píng)價(jià)

2.3 療效比較

2.3.1 有效率 3個(gè)研究[10-12]報(bào)告了應(yīng)用丹參制劑與西藥抗生素治療銀屑病的有效率，共320例。其中丹參制劑組180例、西藥抗生素組140例。有2個(gè)研究對(duì)治療4周和8周的有效率進(jìn)行了亞組分析[10，12]。各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.13，I2=44%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，丹參制劑組的有效率與西藥抗生素組其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.0001），見(jiàn)圖 2。

2.3.2 不良反應(yīng) 3個(gè)研究[10-12]均報(bào)告了應(yīng)用丹參制劑與西藥抗生素治療銀屑病的不良反應(yīng)，共16例。其中丹參制劑組7例、西藥抗生素組9例。2組引起皮膚瘙癢、口干、腹脹等不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.30，I2＝17%），而西藥抗生素組出現(xiàn)肝功能異常，見(jiàn)圖3。

圖2 有效率資料的森林圖

3 討論

本次共納入3個(gè)研究，各研究間病例的納入排除標(biāo)準(zhǔn)相似，基線可比。各研究都對(duì)治療前年齡、性別、治療情況等因素進(jìn)行了基線一致性分析，干預(yù)組與對(duì)照組具有可比性。但總體研究質(zhì)量較差。3個(gè)研究均為RCT，但均未交待具體的隨機(jī)方法，均未說(shuō)明是否采用盲法，也未提到分配隱藏及意向治療（intentional analysis,ITT）分析，因此方法學(xué)質(zhì)量較低。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所用資料均為已發(fā)表文獻(xiàn)，無(wú)灰色文獻(xiàn)。檢索的文獻(xiàn)語(yǔ)種為英文和中文，由于受語(yǔ)言限制，無(wú)法閱讀其他語(yǔ)種的已發(fā)表文獻(xiàn)，分析結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚。本研究采用有效率、不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

圖3 不良反應(yīng)資料的森林圖

部分文獻(xiàn)結(jié)果驗(yàn)證丹參制劑作為一種治療銀屑病的安全有效藥物,值得在臨床上推廣應(yīng)用。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：應(yīng)用丹參制劑組與西藥抗生素組治療銀屑病在有效率、不良反應(yīng)方面的差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有效指4個(gè)月內(nèi)有2個(gè)研究對(duì)治療4周和8周的有效率進(jìn)行了亞組分析，但4周和8周的有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在藥物的不良反應(yīng)方面，丹參制劑組引起皮膚瘙癢、口干、腹脹等不良反應(yīng)與西藥抗生素組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而西藥抗生素組出現(xiàn)肝功能異常。由于納入研究存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚的高度可能性，其證據(jù)強(qiáng)度很弱，尚不足以得出丹參制劑與西藥抗生素組治療銀屑病具有療效相似的結(jié)論，要得到更可靠的證據(jù)，今后的研究應(yīng)致力于提高隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomized controlled clinical trials,RCT）的方法學(xué)質(zhì)量，做好樣本估算，隨機(jī)分組，做好分配隱藏，采用盲法研究。尚需要大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT證實(shí)。

［1］周密妹，姚偉星.銀屑病發(fā)病機(jī)理及藥物治療進(jìn)展[J].抗感染藥學(xué)，2006，9（3）：97－101.

［2］范斌，李斌.雷公藤與銀屑病治療[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)報(bào)，2010，12（2）：57－59.

［3］王明志.紫外線照射聯(lián)合復(fù)方青黛丸治療銀屑病46例療效觀察 [J].黑龍江中醫(yī)藥，2009，22（1）：88－89.

［4］袁偉，徐飛.丹參制劑在皮膚科的應(yīng)用 [J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2004，15（7）：437－438.

［5］王潮臨.丹參對(duì)外周血中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的調(diào)整作用[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1997，14（3）：9－11.

［6］王秀敏.丹參酮、維胺酯聯(lián)合治療銀屑病療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)師雜志，2001，3（9）：638－639.

［7］吳京海，楊思源，金嵐，等.丹參素對(duì)銀屑病患者外周血單個(gè)核細(xì)胞粘附分子表達(dá)的影響[J].上海醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1998，25（1）：47.

［8］趙喜榮，李冠勇，季軍捷，等.復(fù)方丹參液對(duì)銀屑病患者血液MDA、SOD及紅細(xì)胞四項(xiàng)指數(shù)的影響 [J].臨床皮膚科雜志，1995，（4）：258.

［9］趙辨.臨床皮膚病學(xué)[M].南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2001：4.

［10］蔣昕，黃俊華.復(fù)方丹參注射液治療扁桃體炎并發(fā)銀屑病32例療效觀察[J].醫(yī)學(xué)信息雜志，2008，21（1）：108－109.

［11］張玉杰，王慶玲.丹參酮膠囊治療進(jìn)展期銀屑病療效觀察[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)雜志，2001，6（4）：366－367.

［12］商干偉，孫洪林，周書(shū)祥，等.丹參酮治療點(diǎn)滴型銀屑病68例的療效觀察[J].皮膚與性病雜志，2006，28（4）：13－15.