北京市藥品監(jiān)督管理局昌平分局（102200）徐立民 張來俊 梁建貞 董磊 侯陸星

（接5月下）

2.1.4 監(jiān)管意見 按照新版GMP第八節(jié) 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的要求，全面評(píng)價(jià)供應(yīng)商A、B。如果綜合評(píng)價(jià)結(jié)果滿足企業(yè)實(shí)際質(zhì)量管理要求，擬繼續(xù)使用A、B兩家供應(yīng)商提供的原料，宜修改企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。方法：先設(shè)定CPK＝1.33。然后按CPK計(jì)算公式，分別求算各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的上規(guī)格限和下規(guī)格限。最后綜合A供應(yīng)商和B供應(yīng)商的評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，將企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定在規(guī)格限與法定標(biāo)準(zhǔn)之間。采用這種辦法設(shè)定的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)于國(guó)家法定標(biāo)準(zhǔn)，既能滿足法規(guī)要求，又能降低糾偏概率。

2.2 按處方投料合規(guī)性評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.1 抽查XX注射劑的20批生產(chǎn)記錄，查看按處方投料的合規(guī)性，20批投料的量見附表5。由附圖6可見，原料藥的投料量過程嚴(yán)重異常，20個(gè)點(diǎn)都超出了上下控制限，并且過程都無波動(dòng)，從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度和實(shí)際操作控制過程是不可能出現(xiàn)的。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，企業(yè)沒有實(shí)際記錄按份（次）稱量的過程。數(shù)據(jù)也未按天平的實(shí)際精度記錄，輔料1、輔料2的投料也出了同樣問題。

附表5 XX注射劑的20批的投料量

2.2.2 監(jiān)管意見：①按實(shí)際稱量過程如實(shí)記錄數(shù)據(jù)；②按天平實(shí)際精度全面記錄數(shù)據(jù)。以便按GMP要求，開展年度質(zhì)量回顧分析工作。

2.3 生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性評(píng)價(jià)結(jié)果 XX注射劑的主要生產(chǎn)工序有稱量、配制、灌裝、滅菌等，選擇關(guān)鍵生產(chǎn)工序滅菌過程，選取滅菌過程重要的工藝參數(shù)，如滅菌結(jié)束時(shí)的F0值（F0值為標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間，系滅菌過程賦予被滅菌物品121℃下的滅菌時(shí)間），藥典規(guī)定熱不穩(wěn)定性物品的F0值一般不低于8min。滅菌過程的溫度和時(shí)間會(huì)直接影響滅菌結(jié)束時(shí)的F0值。濕熱滅菌過程的關(guān)鍵操作是全過程使用飽和蒸汽，因此盡可能將滅菌柜內(nèi)的空氣全部排除以免影響滅菌效果。而滅菌前抽真空的負(fù)壓與滅菌飽和蒸汽有關(guān)。因此，選擇滅菌前抽真空的負(fù)壓和最終滅菌時(shí)的F0值作為考察滅菌過程的工藝參數(shù)。

附圖6 XX注射劑的20批物料原料藥的投料量的單值—移動(dòng)極差控制圖

附圖7 XX注射劑的10批成品最終滅菌的F0值的控制圖

2.3.1 滅菌結(jié)束時(shí)的F0值見附表6。從附圖7可以看出整體控制水平良好，最終滅菌的F0值波動(dòng)范圍與中心接近，整體離散程度控制較好。得到F0值控制的下限，下限LCL＝9.430，都大于藥典中規(guī)定的濕熱滅菌的F0值大于8的界限。

附圖8顯示的過程能力CPK值和整體能力Z值的求算，是以中國(guó)藥典中的規(guī)定的濕熱滅菌的F0值大于8的限度計(jì)算的。得到CPK＝5.49，整體能力Z＝10.77，以法定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)滅菌過程的過程能力，說明該過程能力充分滿足法定要求。

附表6 XX注射劑的10批成品最終滅菌的F0值

附表7 10批XX產(chǎn)品抽真空前的負(fù)壓力值

2.3.2 滅菌前抽真空的負(fù)壓值。10批產(chǎn)品滅菌通蒸汽前抽真空的負(fù)壓數(shù)據(jù)見附表7。

由附圖9可見，點(diǎn)8和點(diǎn)10出現(xiàn)了異常，點(diǎn)8違反了控制圖的原則6[連續(xù)5點(diǎn)中有4點(diǎn)落在中心中心線同一側(cè)的B（±2σ）區(qū)以外]，點(diǎn)10違反了控制圖的原則8[連續(xù)8點(diǎn)在中心線兩側(cè)，但無1點(diǎn)在C（±3σ）區(qū)以內(nèi)]。

由附圖10可見，滅菌前抽真空的負(fù)壓力的控制過程CPK＝0.65，σ水平Z＝1.61，該過程能力不足，表明每次滅菌前抽真空時(shí)的最低負(fù)壓力波動(dòng)較大。雖然滅菌的溫度能達(dá)到規(guī)定的溫度，但在這方面企業(yè)還沒做過研究，也未將滅菌前的負(fù)壓力作為考察的指標(biāo)。

2.3.3 監(jiān)管意見：按GMP的要求，對(duì)滅菌設(shè)備排空能力進(jìn)行再確認(rèn)，確認(rèn)負(fù)壓對(duì)滅菌效果究竟有無影響；若有影響，對(duì)滅菌工藝參數(shù)進(jìn)行再驗(yàn)證。

2.4 成品檢驗(yàn) XX注射劑按國(guó)家法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了全項(xiàng)檢驗(yàn)，選取重要的質(zhì)量控制指標(biāo)含量測(cè)定來評(píng)價(jià)成品的質(zhì)量控制情況，含量測(cè)定采用硝酸銀滴定法，限度為含XX為標(biāo)示量的95.0%～105.0%，見附表8。

由附圖11可以看出整體控制水平良好，含量波動(dòng)范圍與中心接近，整體離散程度控制較好。得到含量控制的上下限，上限（均值＋3σ）UCL＝100.595%，下限（均值－3σ）LCL＝95.384%。從子組均值的移動(dòng)極差控制圖看，過程比較穩(wěn)定，無異常點(diǎn)。從樣本的極差控制圖看，第004批，三個(gè)亞批間含量差別較大，極差超出了控制上限（注：法定標(biāo)準(zhǔn)為95.0%～105.0%，企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為95.5%～104.5.0%）。

附圖12顯示的過程能力CPK值和質(zhì)量水平Z值是以法定標(biāo)準(zhǔn)（95.0%～105.0%）為規(guī)格上下限得到的CPK＝7.00，組內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差為0.142362，整體標(biāo)準(zhǔn)差為0.893053，組內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差與整體標(biāo)準(zhǔn)差差異較大，這說明生產(chǎn)過程除受到隨機(jī)誤差波動(dòng)的影響外，組間差異的影響也非常顯著。從潛在（組內(nèi)）能力來看，CPK＝7.00，說明組內(nèi)過程能力控制很好，組內(nèi)（即亞批間）差異只受滅菌和檢驗(yàn)過程的影響，這說明滅菌和檢驗(yàn)過程沒有問題。而整體能力CPm＝0.75，過程能力不足，實(shí)際樣本均值97.9899%與期望目標(biāo)中心100%偏離較大。此外，導(dǎo)致過程能力低的原因還來自批間的差異，因此若要提高含量測(cè)定過程能力的CPm值，企業(yè)要從人、機(jī)、法、料、環(huán)、測(cè)方面分析原因，消除影響質(zhì)量波動(dòng)的因素，減小批次間含量測(cè)定值的波動(dòng)，減小σ值，同時(shí)還要對(duì)配液工序用容器的提供再驗(yàn)證數(shù)據(jù)及適當(dāng)增加投料，包括原料的折水折純投料。

從含量測(cè)定總的情況來看，成品含量的平均水平為98.0%，低于法定標(biāo)準(zhǔn)的中間值100%。為保證該藥品的最佳療效，企業(yè)應(yīng)在國(guó)家批準(zhǔn)的處方工藝條件下，適當(dāng)增加投料，使成品的含量接近100%，見附表9。

附圖8 XX注射劑的10批成品最終滅菌的F0值的過程能力圖

附圖9 10批XX產(chǎn)品抽真空前的負(fù)壓力單值—移動(dòng)極差控制圖

附圖10 10批XX產(chǎn)品抽真空前的負(fù)壓力的過程能力圖

3 評(píng)價(jià)及建議

3.1 評(píng)價(jià)結(jié)果見附表10。[注：過程績(jī)效差（紅圈）：表明生產(chǎn)過程不可預(yù)測(cè)且有超出標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)。生產(chǎn)工藝過程需改進(jìn)。過程績(jī)效可接受（黃圈）：表明生產(chǎn)過程不完全可預(yù)測(cè)或不非常有能力。對(duì)其過程持續(xù)保持或增加監(jiān)控以便提高到好的績(jī)效。過程績(jī)效好（綠圈）：表明生產(chǎn)過程可控且可預(yù)測(cè)。]

3.1.1 總的看來，除了原料投料，其他幾個(gè)方面以法定標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為規(guī)格限，企業(yè)能夠非常好的滿足法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)要求。但企業(yè)若想提高質(zhì)量管理水平，僅僅控制在合格限內(nèi)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。

3.1.2 國(guó)家法定標(biāo)準(zhǔn)是保證藥品質(zhì)量合理的最基本條件，上下限的范圍很寬，超過6σ的水平，這樣難以發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程存在的問題。

3.1.3 企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是在國(guó)家法定標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上更為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，但卻不能反映企業(yè)的實(shí)際情況，故應(yīng)根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)情況，進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，制定科學(xué)合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 建議 根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)檢查的結(jié)果及統(tǒng)計(jì)分析，該企業(yè)對(duì)供應(yīng)商定性評(píng)價(jià)較好，定量評(píng)價(jià)部分（水分控制）需要改進(jìn)；生產(chǎn)工藝部分，過程控制較好，比較穩(wěn)定，但部分工序需要改進(jìn)，如稱量投料；成品檢驗(yàn)環(huán)節(jié)過程能力不足（含量測(cè)定過程能力不足）。

3.2.1 原料方面：進(jìn)一步提升自身檢驗(yàn)?zāi)芰Γ瑢⒃虾康馁|(zhì)量管理水平努力提高到更高的水平。同時(shí)，建立一個(gè)對(duì)供應(yīng)商原料定量考核的可行的規(guī)定，以幫助企業(yè)選擇更加優(yōu)秀的供應(yīng)商。

附表8 XX注射劑的10批成品含量測(cè)定的數(shù)據(jù)

附表9 成品含量的過程能力總體評(píng)價(jià)

附表10 對(duì)抽查的質(zhì)量控制點(diǎn)的整體評(píng)價(jià)結(jié)果

附圖11 XX注射劑的10批成品含量的單值控制圖

附圖12 XX注射劑的10批成品含量的過程能力圖

3.2.2 產(chǎn)品滅菌方面：對(duì)滅菌設(shè)備的性能進(jìn)行再確認(rèn)，全面考察滅菌效果的影響因素，對(duì)抽空壓力這一重要參數(shù)，確定合理的控制限度。通過對(duì)相關(guān)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分析評(píng)價(jià)，加強(qiáng)對(duì)滅菌的監(jiān)控，包括設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)。

3.2.3 按處方投料部分：要求批生產(chǎn)記錄根據(jù)稱量工具的精度及實(shí)際稱量過程，如實(shí)記錄稱量數(shù)據(jù)。

3.2.4 成品檢驗(yàn)部分：抽查的含量測(cè)定項(xiàng)目過程能力不足（CPK＝0.92，σ水平Z＝2.60），企業(yè)應(yīng)從人、機(jī)、料、法、環(huán)、測(cè)方面分析原因，消除影響質(zhì)量波動(dòng)的因素，盡量減小過程的標(biāo)準(zhǔn)偏差S值，設(shè)定一個(gè)科學(xué)的成品含量?jī)?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，能有效控制成品含量的質(zhì)量波動(dòng)。此外，在法律法規(guī)和藥典標(biāo)準(zhǔn)允許的范圍內(nèi)，適當(dāng)增加投料，使成品的含量盡量接近法定標(biāo)準(zhǔn)的中心值，即相當(dāng)于標(biāo)示量的100%。