徐桂芳 張偉杰 彭春艷 張曉琦 李運(yùn)紅 鄒曉平 呂瑛

·論著·

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床、病理及超聲內(nèi)鏡特點(diǎn)

徐桂芳 張偉杰 彭春艷 張曉琦 李運(yùn)紅 鄒曉平 呂瑛

目的探討胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PNETs)的臨床、病理及EUS特征。方法回顧性分析2002年1月至2011年1月南京鼓樓醫(yī)院收治的24例PNETs患者的資料。結(jié)果24例PNETs包括19例胰島素瘤，1例胰島細(xì)胞癌，2例胃泌素瘤，2例胰高血糖素瘤。18例(75%)為功能性PNETs，6例(25%)為無功能性PNETs?；颊吣挲g19～64歲，平均(42±14)歲，男性占33.3%。胰島細(xì)胞瘤患者主要表現(xiàn)為間斷性上腹痛或腹部不適；胰高血糖素瘤患者表現(xiàn)為消瘦，皮膚游走性紅斑；胃泌素瘤患者表現(xiàn)為腹瀉、嘔吐，嘔吐物為大量清水樣液體。CT檢出率為86.7%(13/15)，EUS檢出率為100%(15/15)，PET-CT檢出率僅40%(2/5)。PNETs的EUS特征多為胰腺內(nèi)圓形或橢圓形低回聲包塊，體積較小，境界清晰，內(nèi)部回聲均勻，周圍無腫大淋巴結(jié)，較大腫瘤可見液化。22例行手術(shù)切除，2例未手術(shù)。PNETs均表達(dá)嗜鉻素A(CgA)和突觸素(Syn)蛋白。隨訪7～80個(gè)月，患者均健在。結(jié)論P(yáng)NETs具有獨(dú)特的臨床表現(xiàn)，EUS有較高的定位診斷率，手術(shù)方法與胰腺癌相似，患者預(yù)后相對較好。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤; 超聲檢查，內(nèi)鏡; 腺瘤，胰島細(xì)胞; 胃泌素瘤; 胰高血糖素瘤； 回顧性研究

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，PNETs)是臨床相對少見的腫瘤，其發(fā)病率為1%～4%[1]，而且有上升趨勢。PNETs分為功能性和無功能性兩類。其生長緩慢，發(fā)病隱匿，成年人多見。近年來，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，更多的PNETs被發(fā)現(xiàn)。EUS在胰腺疾病診斷方面具有很大優(yōu)勢，因此，EUS在我國的普及使一些小的病變得到早期診斷，及時(shí)治療，患者預(yù)后較好。本研究總結(jié)南京鼓樓醫(yī)院近年來診治的PNETs資料，探討其臨床、病理及EUS的特征，以提高對PNETs疾病的認(rèn)識。

材料與方法

一、研究對象

收集2002年1月至2011年1月間收治的24例PNETs患者資料，其中16例在我院行手術(shù)治療，6例在外院行手術(shù)治療，均經(jīng)病理檢查證實(shí)，2例無功能性胰島細(xì)胞瘤未手術(shù)。所有病理切片均按照WHO 2004年頒布的診斷標(biāo)準(zhǔn)再次核實(shí)。2004年WH0對胰腺內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)行了新的劃分，將其分為三大類：(1)分化良好的胰腺內(nèi)分泌腫瘤，包括良性的胰腺內(nèi)分泌腫瘤以及交界性的胰腺內(nèi)分泌腫瘤，大多為良性，預(yù)后良好，例如胰島細(xì)胞瘤；(2)高分化的胰腺內(nèi)分泌癌，低度惡性，出現(xiàn)局部侵犯復(fù)發(fā)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(3)低分化的胰腺內(nèi)分泌癌，惡性程度高，預(yù)后差。

二、術(shù)前定位診斷方法

15例患者術(shù)前行CT和EUS檢查，其中5例患者還行PET-CT檢查。另外9例行磁共振或腹部超聲檢查。超聲內(nèi)鏡為UM-2000(OLYMPUS)或UCT-240-AL5(ALOKA)，術(shù)前禁食，利多卡因膠漿咽部麻醉，鹽酸東莨菪堿肌內(nèi)注射松弛腸道平滑肌。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、臨床特征

24例PNETs患者的年齡19～64歲，平均(42±14)歲，男性占33.3%。功能性PNETs 18例(75%)，無功能性PNETs 6例(25%)。

胰島細(xì)胞瘤19例，其中無功能性胰島細(xì)胞瘤6例，表現(xiàn)為間斷性上腹痛或腹部不適；功能性胰島細(xì)胞瘤13例，病程1～36個(gè)月，平均10.8個(gè)月，表現(xiàn)為空腹頭昏，神智不清，多于晨起空腹發(fā)作，伴抽搐、大汗持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)不等，發(fā)作時(shí)血糖水平明顯降至0.5～2.83 mmol/L，空腹胰島素水平最高達(dá)41.09 mIU/L，胰島素釋放指數(shù)最高達(dá)0.92，靜脈注射葡萄糖后癥狀好轉(zhuǎn)。其中1例患者初診為Ⅰ型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤，病程3年，表現(xiàn)為空腹頭昏，思維混亂，進(jìn)食后緩解，有間斷性泌乳，性功能減退，既往有垂體腺瘤和腦干膽脂瘤手術(shù)史，體檢發(fā)現(xiàn)雙側(cè)甲狀腺腺瘤及左側(cè)甲狀旁腺瘤。該患者血胰島素、垂體泌乳素、甲狀旁腺素升高，手術(shù)病理證實(shí)胰腺病變?yōu)橐葝u細(xì)胞瘤，故歸入胰島細(xì)胞瘤。

胰島細(xì)胞癌1例，表現(xiàn)為嘔血、黑便半年。

胰高血糖素瘤2例，均為惡性。1例為男性，表現(xiàn)為消瘦半年，皮膚游走性紅斑；1例為女性，表現(xiàn)為眼干、口干1年余，雙下肢屈側(cè)及肛周皮膚反復(fù)紅斑水皰，兩眼淚流量均為2 mm/5′，角膜熒光染色雙眼(+)，血糖水平升高。

胃泌素瘤2例。1例為惡性胃泌素瘤，另1例為良性胃泌素瘤，兩者表現(xiàn)均為腹瀉、嘔吐，嘔吐物為大量清水樣液體，口服抑酸藥癥狀可好轉(zhuǎn)，停藥復(fù)發(fā)，病程分別為3個(gè)月和3年。

二、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的超聲特點(diǎn)

15例患者行EUS檢查，其中胰島細(xì)胞瘤13例(胰頭5例，胰體4例，胰尾部4例)，胰高血糖素瘤1例，胃泌素瘤1例。超聲特點(diǎn)：腫塊直徑0.6～5.0 cm，平均(1.9±1.3)cm，病灶均為低回聲。11例(73.3%)胰島細(xì)胞瘤內(nèi)部回聲均勻(圖1)，病灶最大徑為0.6～1.5 cm，平均(1.2±0.3)cm。2例胰島細(xì)胞瘤及1例胰高血糖素瘤、1例胃泌素瘤的內(nèi)部回聲不均勻(圖2)，其中3例低回聲病變中見高回聲，1例中心有液化壞死，局部無回聲，病灶最大徑為3.0～5.0 cm，平均(4.0±0.9)cm。13例病灶(86.7%)邊界清晰，2例(13.3%)邊界欠清晰者術(shù)后病理證實(shí)病變與周圍臟器分界不清，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。EUS對胰島細(xì)胞瘤定位診斷的準(zhǔn)確率可達(dá)100%。而該15例患者中2例經(jīng)CT、B超檢查均未發(fā)現(xiàn)病灶，行PET-CT檢查的5例中3例未發(fā)現(xiàn)病灶。

圖1 胰體部功能性胰島細(xì)胞瘤 圖2 胰頭部胃泌素瘤

三、治療方式

22例腫瘤行手術(shù)切除，其中8例行胰腺腫塊切除術(shù)，14例行胰腺體尾部腫塊切除+脾臟切除術(shù)，3例伴淋巴結(jié)腫大者行胰周淋巴結(jié)切除，分別清除6、3、6個(gè)腫大淋巴結(jié)。2例未行手術(shù)治療。

四、病理特征

病理診斷胰島細(xì)胞瘤19例(包括Ⅰ型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤)，胰島細(xì)胞癌1例，切除的3個(gè)腫大淋巴結(jié)中1個(gè)有腫瘤轉(zhuǎn)移。18例檢測突觸素(Syn)，陽性率100%，15例檢測嗜鉻素A(CgA)，陽性率100%，13例功能性胰島細(xì)胞瘤均表達(dá)胰島素(圖3a)。

病理診斷胰高血糖素瘤2例，均為惡性。其中1例伴淋巴結(jié)腫大，切除的6個(gè)腫大淋巴結(jié)中1個(gè)有腫瘤轉(zhuǎn)移，另5個(gè)提示反應(yīng)性增生，腫瘤組織侵犯神經(jīng)。免疫組化顯示Syn(+)，CgA(+)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(+)，胰高血糖素(+)。另1例無腫大淋巴結(jié)，但腫瘤組織也侵犯神經(jīng)，免疫組化顯示Syn(+++)，CgA(++)，胰高血糖素(+)，見圖3b。

病理診斷胃泌素瘤2例，1例為良性，免疫組化顯示Syn(+++)，CgA(+)，胃泌素(+～++)，見圖3c)。另1例為惡性胃泌素瘤，切除的6例腫大淋巴結(jié)中1個(gè)有腫瘤轉(zhuǎn)移(圖3d)，且脈管有癌栓。免疫組化顯示Syn(+++)，CgA(+++)，胃泌素(++)。

良性PNETs和惡性PNETs的Syn和CgA表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

五、術(shù)后隨訪

術(shù)后隨訪7～80個(gè)月，24例患者均健在。13例功能性胰島細(xì)胞瘤及4例無功能性胰島細(xì)胞瘤術(shù)后無不適。1例胰島細(xì)胞癌患者術(shù)后65個(gè)月發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行化療，目前仍健在。1例良性胃泌素瘤術(shù)后無不適，1例惡性胃泌素瘤術(shù)后1年仍有輕微腹瀉，但較術(shù)前減輕。2例胰高血糖素瘤患者術(shù)后恢復(fù)較好，體重增加，但血糖偏高。2例未手術(shù)的無功能性胰島細(xì)胞瘤患者經(jīng)EUS復(fù)查未見腫瘤增大，繼續(xù)隨訪。

圖3胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理改變(a：免疫組化 ×400；b、c：免疫組化 ×200；d：HE ×40)

討 論

PNETs臨床相對少見，若腫瘤具有分泌激素的功能，多數(shù)患者至內(nèi)分泌科就診，但少數(shù)患者首發(fā)癥狀為腹部不適，則至消化科就診。日本2005年P(guān)NETs的患病率為2.23/10萬，發(fā)病率為1.01/10萬[2]。我國缺乏大宗臨床流行病學(xué)資料。近年來研究發(fā)現(xiàn)，隨著檢查手段的進(jìn)步，PNETs有上升趨勢，因此，PNETs的臨床特點(diǎn)對該疾病的診治非常重要。

本研究結(jié)果顯示，13例功能性胰島細(xì)胞瘤患者主要表現(xiàn)為空腹時(shí)頭昏、神志不清，血糖檢查提示低血糖，進(jìn)食或靜脈注射葡萄糖后癥狀好轉(zhuǎn)，少部分患者可出現(xiàn)四肢抽搐。發(fā)病年齡平均為42歲，相對較輕。故對既往體健的年輕患者突然出現(xiàn)晨起昏迷，要考慮該疾病。老年患者應(yīng)注意與糖尿病低血糖、腦血管意外等進(jìn)行鑒別。實(shí)驗(yàn)室檢查除測定空腹血糖外，還應(yīng)測定血胰島素、血C-肽水平及胰島素釋放指數(shù)。修正后的血胰島素釋放指數(shù)對該病的診斷具有重要價(jià)值。6例無功能性胰島細(xì)胞瘤患者表現(xiàn)為間斷腹痛或腹部不適，空腹血糖水平、胰島素釋放指數(shù)及胰島素水平均正常，最終通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)胰腺病灶。2例胃泌素瘤均表現(xiàn)為腹瀉，嘔吐大量清水樣液體，血胃泌素水平明顯升高。2例胰高血糖素瘤特征性表現(xiàn)為軀體皮膚出現(xiàn)紅斑，血糖水平升高，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)胰腺占位。由于PNETs多表現(xiàn)為間斷腹痛、腹瀉、腸梗阻，消瘦等[3]，與普通消化道腫瘤難以鑒別，需要掌握其特異的癥狀才能準(zhǔn)確診斷。

對腫瘤的定位需要行影像學(xué)檢查。EUS在PNETs定位診斷中具有重要價(jià)值。因EUS探頭通過胃壁或十二指腸壁與病變部位較近，通過注水或水囊排除腸道氣體干擾能更清晰地顯示病灶，且超聲不具有放射性，安全性好，可以動態(tài)觀察病灶的特征[4-6]，同時(shí)能發(fā)現(xiàn)小病灶[7]。國外學(xué)者報(bào)道EUS定位診斷PNETs的敏感性達(dá)82%～100%，特異性達(dá)90%[8]。本組15例患者行EUS檢查，對PNETs定位診斷的準(zhǔn)確率為100%，發(fā)現(xiàn)的最小病灶直徑為0.6 cm，高于CT，更顯著高于PET-CT的定位診斷準(zhǔn)確率。

PNETs的EUS特征一般為胰腺內(nèi)圓形或橢圓形低回聲包塊，體積較小，境界清晰，內(nèi)部回聲均勻，周圍無腫大淋巴結(jié)。如腫瘤直徑>3 cm，則邊界多欠清晰，內(nèi)部回聲不均勻，并可見因局部液化、壞死而形成的無回聲區(qū)。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤因分泌激素或腫塊體積增大壓迫周圍臟器均可出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀，需要治療。國外一項(xiàng)研究[9]顯示，內(nèi)鏡和手術(shù)治療率為81.4%，非手術(shù)治療率為18.6%。本研究手術(shù)率較高，可能與腫瘤發(fā)現(xiàn)較早，且多為良性有關(guān)。手術(shù)完整切除病變及進(jìn)行淋巴結(jié)清掃非常關(guān)鍵。手術(shù)方式的選擇根據(jù)術(shù)前腫塊的定位。位于胰腺體尾部的腫瘤多采用胰腺體尾部+脾臟切除術(shù)；位于胰頭部的小腫瘤可以行局部切除術(shù)，如腫瘤較大則行胰十二指腸切除術(shù)。術(shù)中見周圍淋巴結(jié)腫大，則需行淋巴結(jié)清掃。如果PNETs發(fā)生轉(zhuǎn)移，特別是肝臟轉(zhuǎn)移為主時(shí)，以肝為中心的局部切除、射頻消融、肝動脈栓塞等都是有效的選擇[10]。

PNETs病理診斷需要結(jié)合PNETs特異性標(biāo)志物Syn、CgA等免疫組化檢查結(jié)果。本組PNETs的Syn、CgA表達(dá)率均達(dá)100%，且表達(dá)強(qiáng)弱與腫瘤的良惡性無關(guān)。功能性胰島細(xì)胞瘤表達(dá)胰島素，胃泌素瘤表達(dá)胃泌素，胰高血糖素瘤表達(dá)胰高血糖素。CgA也可以作為治療反應(yīng)和復(fù)發(fā)的指標(biāo)[11]。

PNETs預(yù)后相對較好，本組患者經(jīng)7～80個(gè)月的隨訪均健在。

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Clinical,pathologicandendoscopicultrasoundcharacteristicsofpancreaticneuroendocrinetumors

XUGui-fang,ZHANGWei-jie,PENGChun-yan,ZHANGXiao-qi,LIYun-hong,ZOUXiao-ping,LüYing.

Department.ofGastroenterology,DrumTowerHospital,NanjingUniversityMedicalSchool,Nanjing210008,China

Correspondingauthor:LüYing,Email:lying1999@126.com

ObjectiveTo investigate the clinical, pathologic and endoscopic ultrasound characteristics of pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs).MethodsClinical data of 24 consecutive patients of PNETs who were admitted between January 2002 and January 2011 were reviewed.ResultsAmong these 24 patients, 19 were diagnosed to have insulinomas, 1 was malignant insulinoma, 2 were gastrinomas, and 2 were glucagonomas. Eighteen (75%) cases of PNETs were functional PNETs, and 6 (25%) were nonfunctional PNETs. The mean age of the patients was (42±14) years old ranging from 19～64 years old, and the percentage of male patient was 33.3%. The main symptoms of insulinomas were intermittent abdominal pain or discomfort, and the main manifestations of glucagonomas were weight loss, skin migratory erythema; and the main symptoms of gastrinomas were diarrhea, vomiting with large amounts of water-like liquid. The detection rate of CT was 86.7%(13/15), and the detection rate of EUS was 100% (15/15), but PET-CT detected only 40% of tumors (2/5). The endoscopic ultrasound characteristics of PNETs were circular or oval hypoechoic mass, and the volume was small with clear boundary and homogeneous echo. There was no enlarged lymph node, and liquid was detected in big tumor. Twenty-two patients received operation and 2 patients did not. PNETs expressed CgA and Syn protein. All patients of PNETs were alive with 7 to 80 months follow-up.ConclusionsThe clinical characteristics of PNETs were unique. EUS has a high accuracy for detecting and localizing PNETs. The surgical method is similar to that of pancreatic cancer, and the prognosis is relatively good.

Pancreatic neuroendocrine tumors; Ultrasonography, endoscopic; Adenoma, islet cell; Gastrinoma; Glucagonoma; Retrospective studies

2011-12-05)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.03.006

210008 南京，南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院消化科

呂瑛 ，Email:lying1999@126.com