曾健瀅 陳繼冰 姚飛 劉衛(wèi)群 李家亮 牛立志 左建生 徐克成

·論著·

經(jīng)皮冷凍聯(lián)合125I粒子植入治療81例Ⅳ期胰腺癌的療效分析

曾健瀅 陳繼冰 姚飛 劉衛(wèi)群 李家亮 牛立志 左建生 徐克成

目的評估氬氦刀經(jīng)皮冷凍聯(lián)合125I粒子植入療法治療Ⅳ期胰腺癌的療效。方法對2008年11月至2010年8月收治的81例Ⅳ期胰腺癌患者進(jìn)行分組，其中Ⅰ組50人，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶均行氬氦刀冷凍聯(lián)合125I粒子植入術(shù)治療，Ⅱ組31人，原發(fā)灶行125I粒子植入術(shù)治療，轉(zhuǎn)移灶行氬氦刀冷凍聯(lián)合125I粒子植入術(shù)治療。隨訪2.5年，比較兩組術(shù)后不良反應(yīng)、中位生存期(MST)及治療頻率對MST的影響。結(jié)果Ⅰ組和Ⅱ組患者M(jìn)ST分別為8個月和4個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。Ⅰ組中接受多次和單次治療的患者M(jìn)ST分別為11個月和7個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0389)。Ⅱ組中接受多次和單次治療的患者M(jìn)ST分別為4個月和3個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.99)。結(jié)論相對于原發(fā)灶行125I粒子植入治療、轉(zhuǎn)移灶行氬氦刀冷凍聯(lián)合125I粒子植入術(shù)的Ⅳ期胰腺癌患者，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶均行氬氦刀冷凍聯(lián)合125I粒子植入術(shù)且多次反復(fù)治療的患者生存期得以延長。

胰腺腫瘤； 冷凍療法； 碘放射性同位素； 治療結(jié)果

氬氦刀靶向冷凍療法由于其侵入性低、可降低荷瘤率和有效改善生存質(zhì)量的優(yōu)點(diǎn)，已開始應(yīng)用于前列腺癌[1]、腎癌[2]和中晚期胰腺癌的治療[3-5]。2008年，Xu等[6]總結(jié)了38例氬氦刀冷凍聯(lián)合125I粒子植入治療中晚期胰腺癌患者的療效，患者平均存活時間達(dá)12個月， 6、12、18、24和36個月的存活率分別為97%、53%、45%、20%和7%。為進(jìn)一步探討氬氦刀冷凍聯(lián)合125I粒子植入治療晚期胰腺癌的療效，本研究將進(jìn)一步對原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶行氬氦刀冷凍聯(lián)合125I粒子植入術(shù)治療的療效進(jìn)行分析。

材料與方法

一、一般資料及分組

從2008年11月截止至2010年8月，廣州復(fù)大腫瘤醫(yī)院共收治145例經(jīng)病理確診的Ⅳ期胰腺癌患者?；颊咭蛳铝性蚍艞壥中g(shù)及化療：(1)彌漫性轉(zhuǎn)移；(2)經(jīng)綜合分析原發(fā)灶不可手術(shù)切除；(3)患者拒絕外科療法和化療，或化療后尋求進(jìn)一步治療；(4)有嚴(yán)重并發(fā)癥，如高血壓、胸腔積液和腹水等；(5)年齡過高，手術(shù)具有高風(fēng)險?；颊咴诤炇鹬橥鈺笕虢M。入組條件：(1)治療前卡氏評分(karnofsky performance status，KPS)≥70；(2)血小板計數(shù)≥80×109/L，白細(xì)胞計數(shù)≥3×109/L，嗜中性粒細(xì)胞計數(shù)≥2×109/L，血紅蛋白含量≥90 g/L；(3)前凝血酶國際標(biāo)準(zhǔn)化比值≥1.5；(4)術(shù)前CT評價原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶最大直徑<6 cm；(5)胰腺腫瘤無浸潤總膽管、后腔靜脈、十二指腸或結(jié)腸；(6)無3級高血壓、嚴(yán)重冠狀動脈疾病、骨髓移植、呼吸系統(tǒng)疾病以及急慢性感染；(7)肝功能基本正常、腹水穿刺釋放量<1 L；(8)患者被認(rèn)為可配合完成手術(shù)過程；(9)臨床與隨訪資料完整。

入組的Ⅳ期胰腺癌患者共81例，其中男性43例，女性38例，平均年齡65歲(42～84歲)。47例合并肝轉(zhuǎn)移，27例合并腹膜、肝轉(zhuǎn)移，7例多發(fā)性轉(zhuǎn)移。患有糖尿病者16例，胸腔積液或腹水15例，患高血壓或冠狀動脈疾病8例。入組患者分成2組，Ⅰ組50例，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶均行氬氦刀冷凍聯(lián)合125I粒子植入術(shù)治療。原發(fā)和轉(zhuǎn)移灶腫瘤(共79個)平均直徑為(4.3±0.9)cm(3.2～5.7 cm)和(3.5±0.8)cm(2.1～4.5 cm)。Ⅱ組31例，原發(fā)灶行125I粒子植入術(shù)治療，轉(zhuǎn)移灶行氬氦刀冷凍聯(lián)合125I粒子植入術(shù)治療。原發(fā)和轉(zhuǎn)移灶腫瘤(共48個)平均直徑為(4.5±0.8)cm(3.5～5.8 cm)和(3.7±0.9)cm(2.3～5.0 cm)。

二、方法

采用美國Endocare公司(CRYO-20型)冷凍外科系統(tǒng)和直徑為1.7～2 mm的冷凍探針；德國Siemens(SOMATOM Emotion Duo型)雙排螺旋CT；日本Aloka株式會社(SSD-5500SA型)超聲；中國上海欣科醫(yī)藥有限公司(I125-3631AM-99型)125I粒子。

1．氬氦刀經(jīng)皮冷凍：患者常規(guī)麻醉、消毒、鋪巾。根據(jù)術(shù)前定位及腫瘤大小，選擇1～8根冷凍探針。進(jìn)針途徑可選擇經(jīng)腹或經(jīng)背穿刺。當(dāng)探針尖端到達(dá)腫瘤遠(yuǎn)端邊緣0.5 cm處開始冷凍，冷凍時間10 min或15 min，溫度(-160±10)℃，然后主動復(fù)溫3～5 min，達(dá)(25±5)℃，行1～3個循環(huán)。超聲或CT掃描示冰球覆蓋靶區(qū)后拔除超冷刀，往針道注射1 ml纖維蛋白原和凝血酶，包扎穿刺點(diǎn)。術(shù)后禁食24 h，予以鎮(zhèn)痛、抗炎并維持靜脈營養(yǎng)支持治療約3～4 d。對經(jīng)胃穿刺冷凍胰腺癌患者，術(shù)后給予抗酸和胃黏膜保護(hù)藥。對經(jīng)肝穿刺者，用腹帶包扎固定并給予保肝藥物。冷凍術(shù)后即行CT平掃，24 h和1周后超聲復(fù)查。

2．125I粒子植入：患者推入CT室后，按腫瘤部位選擇體位，常規(guī)消毒、鋪巾、局部浸潤麻醉，在超聲及CT引導(dǎo)下用介入穿刺針從穿刺點(diǎn)穿刺到靶區(qū)內(nèi)，CT掃描確認(rèn)到位后用粒子槍在病灶內(nèi)依次植入125I粒子(活度0.7 mCi，半衰期1～ 6 mCi)，每粒間隔0.5 cm，處方劑量為120 Gy，范圍包括腫瘤周圍1 cm，放置粒子數(shù)通?！?0枚。植入后通過CT檢查確定植入粒子數(shù)目、病灶體積變化及粒子分布情況。用放射性粒子植入治療計劃系統(tǒng)計算得出真實(shí)植入后治療劑量分布，得出以120 Gy為處方劑量線及劑量體積直方圖，并對治療質(zhì)量進(jìn)行評估。對同一病灶施以氬氦刀冷凍聯(lián)合125I粒子植入術(shù)，可先行125I粒子植入后隨即進(jìn)行氬氦刀冷凍治療。

3．術(shù)后評估和隨訪：記錄患者術(shù)后的不良反應(yīng)，進(jìn)行視覺模擬量表(VAS)及KPS評分?；颊咴谛g(shù)后第1個月及每間隔3～4個月行動態(tài)CT腹部掃描，并根據(jù)實(shí)體瘤療效評價新標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)進(jìn)行總體療效評價。術(shù)后第1個月及每3個月進(jìn)行一次隨訪。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

生存期從入組患者確診為Ⅳ期胰腺癌之日起算。統(tǒng)計學(xué)處理采用美國San Diego公司GraphPad軟件，生存率曲線采用Kaplan-Meier方法描繪，生存率比較用對數(shù)秩和檢驗(yàn)(Long-rank test)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、術(shù)后不良反應(yīng)

2個治療組均無術(shù)中死亡。術(shù)后未發(fā)現(xiàn)胰瘺、膽漏和腸瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥。2組患者的不良反應(yīng)主要有血淀粉酶、空腹血糖升高等(表1)。上述并發(fā)癥經(jīng)對癥治療后2周內(nèi)均逐漸改善或消失。

表1 2組患者的術(shù)后不良反應(yīng)

術(shù)后1周內(nèi)，64例(79%)患者VAS評分下降≥50%，57例(70%)患者鎮(zhèn)痛劑用量減少50%，43例(53%)患者KPS評分(0～100)增加≥20。

二、術(shù)后中位生存期

術(shù)后平均隨訪時間為8個月，患者的中位生存期(MST)為7.12個月(95CI% 3.79～13.37)，其中Ⅰ組患者為8個月，Ⅱ組患者為4個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001，圖1)。Ⅰ組患者的1年生存率為31%，Ⅱ組無1例術(shù)后生存超過1年。

圖1 Ⅰ組與Ⅱ組Ⅳ期胰腺癌患者生存率曲線

Ⅰ組接受多次治療的17例患者中，治療2、3、4、5、9次的患者分別為10、4、1、1、1例，術(shù)后MST為11個月，而接受單次治療的33例患者為7個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0389)。Ⅱ組接受多次治療的14例患者中，治療2、3次的患者分別為11、3例，術(shù)后MST為4個月，而接受單次治療的17例患者為3個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.99，圖2)。

圖2Ⅰ組(a)、Ⅱ組(b)患者接受單次與多次治療患者的生存率曲線

討 論

胰腺癌是惡性程度很高的一種消化道腫瘤，80%～90%胰腺癌患者確診時已不能進(jìn)行外科切除手術(shù)[7]。晚期胰腺癌患者治療選擇少，通常局限于化療、姑息手術(shù)或射頻消融，但治療效果不甚理想。2010年Stathis等[8]報道使用5-FU或吉他西濱治療Ⅳ期胰腺癌患者的中位生存期分別為4.41個月和5.65個月。而吉他西濱聯(lián)合其他療法的多個研究報道的統(tǒng)計結(jié)果卻未能證實(shí)使患者獲益[9,10-13]。因此，尋求新的治療手段具有重要意義。

氬氦刀冷凍技術(shù)是近年興起的微創(chuàng)腫瘤療法之一，可作為手術(shù)切除的輔助療法，有效消融肝癌[14-15]、肺癌[16]和前列腺癌[17]等惡性腫瘤。特別是對一些不可手術(shù)切除的腫瘤，氬氦刀冷凍治療能有效地控制局部腫瘤灶，緩解瘤體壓迫造成的一些臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量，延長生存期。隨著冷凍外科設(shè)備及影像學(xué)的發(fā)展，經(jīng)皮冷凍已然成為治療胰腺癌的有效療法之一。與傳統(tǒng)外科療法相比，該法可避免開腹帶來的風(fēng)險，減少并發(fā)癥發(fā)生的可能。冷凍治療的效果取決于能否形成超過腫塊邊緣1 cm的冰球以殺滅邊緣腫瘤細(xì)胞。然而，對體積較大且形態(tài)不規(guī)則，具有侵襲性且鄰近重要臟器的腫瘤而言，治療過程中難以做到既使冰球涵蓋達(dá)到治療要求，又將并發(fā)癥控制在可接受范圍內(nèi)。125I粒子是一種能量放射性核素，其半衰期為60.1 d，組織穿透能力1.7 cm，在CT引導(dǎo)下，將125I粒子植入到冷凍冰球的周邊以及冰球不能涵蓋的部位，進(jìn)行三維組織間立體定向局部適形放射治療，腫瘤靶區(qū)高劑量而周圍正常組織受量較低，能有效提高治療效果。與冷凍治療相配合能更好地控制局部腫瘤灶，降低局部腫瘤復(fù)發(fā)率?，F(xiàn)已有經(jīng)皮冷凍聯(lián)合125I粒子治療胰腺癌的報道，并且獲得良好的治療效果[6、9]。

結(jié)果顯示，Ⅰ組Ⅳ期胰腺癌患者的平均生存期較Ⅱ組患者長，表明原發(fā)與轉(zhuǎn)移灶均行氬氦刀冷凍聯(lián)合125I粒子植入療法與原發(fā)灶行125I粒子植入、轉(zhuǎn)移灶行氬氦刀冷凍聯(lián)合125I粒子植入療法相比具有較大優(yōu)勢。而且，原發(fā)與轉(zhuǎn)移灶多次行氬氦刀冷凍聯(lián)合125I粒子植入療法的患者術(shù)后生存期較單次治療的患者顯著延長。由此可見，多次采用氬氦刀冷凍聯(lián)合125I粒子植入療法治療原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶具有較好的治療效果。

由于冷凍及125I粒子植入屬于局部創(chuàng)傷性治療手段，術(shù)后出現(xiàn)血清淀粉酶升高、血小板減少、腹脹、腹水、發(fā)熱、感染和腹部出血等不良反應(yīng)，但均在術(shù)后2周內(nèi)經(jīng)對癥治療逐步恢復(fù)正常，且無嚴(yán)重并發(fā)癥。此外，大部分患者術(shù)后得益于局部病灶的有效控制，疼痛評分明顯降低，生存質(zhì)量得到了明顯改善。

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Efficacyofcombinationofpercutaneouscryosurgerywithiodine-125seedimplantationinthetreatmentofstageⅣpancreaticcancer

ZENGJian-ying,CHENJi-bing,YAOFei,LIUWei-qun,LIJia-liang,NIULi-zhi,ZUOJian-sheng,XUKe-cheng.

FudaCancerHospital,MedicalofJinanUniversitySchool,GuangZhou510665,China

Correspondingauthor:LIJia-liang,Email:Email:fudaclab@gmail.com

ObjectiveTo investigate the therapeutic effect of percutaneous cryosurgery combined with iodine-125 (125I) seed implantation on stage Ⅳ pancreatic cancer patients.MethodsEighty-one patients with stage Ⅳ pancreatic cancer were enrolled in this study and divided into two groups according to method of treatment. Group Ⅰ consisted of 50 patients, who underwent percutaneous cryosurgery combined with125I seed implantation therapy for both primary and metastasis tumors. Group Ⅱconsisted of 31 patients, who underwent125I seed implantation therapy for primary sites and cryosurgery combined with125I seed implantation therapy for metastasis tumors. The patients were followed for 2.5 years, and the adverse event rates, median survival time (MST) and the effect of treatment episodes on MST were compared.ResultsThe MST of Group Ⅰ and Ⅱ were 8 and 4 months, and the difference between the two groups was statistically significant (P<0.001). In Group Ⅰ, the MST of patients who received multiple treatments was significantly longer than those received single treatment (11vs. 7 months,P=0.0389). In group Ⅱ, the MST of patients who received multiple therapy was not significantly longer than those received single treatment (4vs. 3 months,P=0.99).ConclusionsCompared with controls who receive125I seed implantation for primary sites and cryosurgery combined with125I seed implantation therapy for metastasis tumors, multiple treatment of percutaneous cryosurgery combined with125I seed implantation in both primary and metastasis tumors can prolong stage Ⅳ pancreatic cancer patients′ survival.

Pancreatc neoplasms; Cryotherapy; Iodine radioisotopes; Treatment outcome

2012-10-25)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.03.005

廣東省廣州市海珠區(qū)產(chǎn)學(xué)研重大專項(2011-ZD-02)

510665 廣州，暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬復(fù)大腫瘤醫(yī)院 廣州復(fù)大腫瘤醫(yī)院 廣州市復(fù)大腫瘤冷凍研究所

李家亮，Email:fudaclab@gmail.com