張 楠

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱150040)

枳實薤白桂枝湯方出《金匱要略·胸痹心痛短氣病篇》，原為治療胸痹的方藥，由于后世醫(yī)家以本方加減治療心絞痛、慢性心功能不全、慢性支氣管炎、糖尿病、膽道蛔蟲病等，使得此方的應(yīng)用范圍日益擴(kuò)大.現(xiàn)代此方多用于治療冠心病、心絞痛、肋間神經(jīng)痛、非化膿性肋軟骨炎等屬胸陽不振，痰氣互結(jié)者.因而，此方有突出的臨床治療作用，具備很高的實用價值.為了方便患者服用，將枳實薤白桂枝湯改良為枳實薤白桂枝顆粒[1].

1 儀器與材料

1.1 儀器

粉碎機(jī)(HY－02，北京環(huán)亞天元機(jī)械技術(shù)有限公司)、高效液相色譜儀(Waters1515，美國Waters公司)、超聲波清洗機(jī)(MP5200H，陜西鵬展科技有限公司)、電子天平(JD1000－2，沈陽龍騰電子稱量儀器有限公司)、電子分析天平(AB204－N，梅特勒－托利多儀器上海有限公司)、電熱恒溫水浴鍋(BC1，北京中西集團(tuán)公司)、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(RE－3000A，上海亞榮生化儀器廠)、電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(DHG－914，上海一恒科技有限公司)、電熱恒溫減壓干燥箱(DNP－9052，上海精宏實驗設(shè)備有限公司)、電熱套(KDM可調(diào)式，菏澤市牡丹區(qū)百科教學(xué)儀器廠)、篩網(wǎng)(分樣篩，浙江上虞市試驗儀器廠).

1.2 藥品及試劑

枳實(四川)、薤白(河北)、厚樸(四川)[2]、桂枝(廣西)、栝蔞實(山西)、淀粉(北京奧博生物技術(shù)責(zé)任有限公司)、糊精(北京奧博生物技術(shù)責(zé)任有限公司)、乳糖(北京奧博生物技術(shù)責(zé)任有限公司)、甜蜜素(鄭州普魯特商貿(mào)有限公司)、甲醇(分析純，天津天力化學(xué)試劑廠)、雙蒸水.

1.3 處方組成

枳實4 g、厚樸12 g、薤白24 g、桂枝3 g、栝蔞實15 g[3]

2 提取工藝

2.1 提取

稱取10倍處方量藥材，枳實40 g、厚樸120 g、薤白240 g、桂枝30 g、栝蔞實150 g加熱回流提取兩次，第1次用10倍的水浸泡60 min，回流提取1.5h，濾過，第2次用8倍的水回流提取1 h，濾過，合并濾液，備用.

2.2 濃縮

為了提高蒸發(fā)效率，防止或減少熱敏性物質(zhì)的分解，本實驗采用減壓濃縮法.量取2.1項下的溶液900 mL(相當(dāng)于一個處方量)，在減壓0.08 MPa 70℃進(jìn)行濃縮，溶液濃縮至35 mL，相對密度1.25～1.35(60℃).

2.3 干燥

取2.2項下溶液35 mL，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，在減壓條件下，0.08 MPa 70℃干燥至恒重，得干膏，計算干膏重，研細(xì)并通過80目篩.

3 制劑制備工藝

3.1 賦形劑的考察

對于顆粒劑，目前最常用的賦形劑為淀粉、糊精、乳糖等.加入不同種類、不同量的賦形劑，都會對顆粒的質(zhì)量產(chǎn)生影響.本實驗以粒度、吸濕率、溶化性為考察指標(biāo)，進(jìn)行綜合性評價[4].

3.1.1 實驗方法

根據(jù)提取工藝中干膏率的測定，初步判斷一個處方量的干膏粉約為18 g，經(jīng)過多次試驗測定要得到穩(wěn)定的顆粒劑，藥粉與輔料的最小比例為10∶5.設(shè)定一個處方量的藥粉分三次服用，每次服用劑量約為12 g.

取過80目的干膏粉18 g(相當(dāng)于一個處方量)，按每次服用劑量約為12 g，分別與適量的可溶性淀粉、糊精、乳糖混合，用85%乙醇制成軟料，以16目篩制顆粒，置烘箱中，60℃干燥，取出放涼，16目篩整粒，即得.

3.1.2 考察指標(biāo)方法

1)粒度測定

按中國藥典2010年版一部(附錄I C)下規(guī)定，采用雙篩分法.取供試品36 g，稱定質(zhì)量，置一號篩中，下放五號篩篩上.保持水平狀態(tài)過篩，左右往返，邊篩動邊輕叩3 min.取不能通過一號篩與能通過五號篩的顆粒及粉末，稱定重量，計算所占百分比.結(jié)果見表1.

2)吸濕率的測定

在已干燥恒重的稱量瓶底部放入厚約2 mm已干燥的按表配制的顆粒2 g，精確稱重后置于內(nèi)部相對濕度為75%的玻璃干燥器內(nèi)，打開稱量瓶，25℃的恒溫下，放置24 h后取出，稱定重量，計算吸濕百分率.結(jié)果見表1.

3)溶化性的測定

按中國藥典2010年版一部(附錄IC)下規(guī)定，取10 g顆粒，加熱水200 mL，攪拌5 min，立即觀察，是否混懸均勻.結(jié)果見表1.

表1 枳實薤白桂枝顆粒賦形劑考察指標(biāo)表

3.1.3 結(jié)果分析

從表1中可知，賦形劑在粒度測定考察中，糊精和乳糖的粒度的合格率比可溶性淀粉好.在吸濕率的考察中，可溶性淀粉和乳糖的數(shù)值強(qiáng)于糊精.在溶化性的考察中，三種輔料的考察指標(biāo)均好.

綜合以上粒度不合格率、吸濕率、溶化性等指標(biāo)，乳糖的各項指標(biāo)均強(qiáng)于其他兩種，但因為乳糖價錢較貴，不適合的大量生產(chǎn)，綜合比較糊精的考察指標(biāo)及經(jīng)濟(jì)性均強(qiáng)，因此選擇糊精作為賦形劑.

3.2 矯味劑的選擇

本藥品嘗起來帶苦味，為了便于患者服用，需加入矯味劑掩蓋苦味.常用矯味劑有蔗糖、甜蜜素等.蔗糖通常用量較大，有些病人不易服用過多的蔗糖，而且含糖顆粒服用量相應(yīng)的增加[5].甜蜜素水溶性好、用量少、無毒、穩(wěn)定.考慮到本品的臨床應(yīng)用及服用劑量，故選用甜蜜素為矯味劑，并對甜蜜素用量進(jìn)行優(yōu)選.

3.2.1 實驗方法

制得顆粒，平均分為6份，每份6 g，按表2比例加入甜蜜素，混勻，開水溶化后，品嘗.

表2 枳實薤白桂枝顆粒的甜蜜素用量優(yōu)選試驗結(jié)果

3.2.2 結(jié)果分析

當(dāng)甜蜜素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于2%時，顆粒劑溶解后口感過甜，并且甜蜜素質(zhì)量分?jǐn)?shù)增加，對有效成分的測定干擾性會增大，因此甜蜜素的含量應(yīng)小于2%，但甜蜜素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于1%時，苦味不能矯正.

綜上情況，在顆粒劑中加入1.5%的甜蜜素，口感較好

3.3 臨界相對濕度(CRH)測定

為確定生產(chǎn)時的環(huán)境濕度及對包裝材料和貯存條件提出相應(yīng)要求，對顆粒劑的臨界相對濕度進(jìn)行了考察.

3.3.1 實驗方法

在已恒重的稱量瓶底部放厚約2 mm的顆粒，精密稱量后置于表3所列的分別盛有7種不同體積分?jǐn)?shù)硫酸或不同鹽的過飽和溶液的干燥器內(nèi)(稱量瓶蓋打開)，于25℃的恒溫培養(yǎng)箱中保持96 h后稱重，計算吸濕百分率[6].

表3 枳實薤白桂枝顆粒顆粒的吸濕百分率

3.3.3 吸濕曲線的繪制

以表3中的吸濕百分率為縱坐標(biāo)，相對濕度(RH%)為橫坐標(biāo)作圖，見圖1.

圖1 枳實薤白桂枝顆粒臨界相對濕度圖

3.3.4 結(jié)果分析

由圖1可知，在25℃時，本顆粒的臨界相對濕度為68%，在此濕度下顆粒吸濕變化不大.因此，在制粒、包裝、儲藏時，環(huán)境濕度應(yīng)控制在68%以下，以減少水分對藥物性質(zhì)及穩(wěn)定性的影響[7].

在生產(chǎn)枳實薤白桂枝顆粒時，環(huán)境濕度必須控制在75%以下.

4 制劑成型工藝確立

按提取工藝驗證試驗結(jié)果處方的出膏率約為31.33%，枳實薤白桂枝顆粒一個制劑處方生藥量為58 g，采用水回流提取得到干膏約18 g，加入糊精、甜蜜素適量，混勻，制粒，得到顆粒約36 g，本顆粒劑一個處方量分三次服用，因此本品顆粒規(guī)格為12 g/袋.

4.1 工藝處方

枳實120 g、薤白720 g、栝蔞實450 g、厚樸360 g、桂枝90 g、甜蜜素8.2 g、糊精 適量，制得1 000 g.

4.2 制法

枳實、薤白、栝蔞實、厚樸、桂枝加水浸1 h后，回流提取2次，第1次加10倍量水，回流提取1.5 h，第2次加8倍量水，回流提取1 h，合并提取液，濃縮至相對密度至1.25～1.35(60℃)的浸膏，常壓100℃干燥，粉碎成細(xì)粉，通過80目篩，加甜蜜素15 g和糊精適量，以85%乙醇制粒，制成顆粒1 000 g，即得.

5 結(jié)語

小試結(jié)果與制劑成型工藝研究結(jié)果基本一致，產(chǎn)品各項技術(shù)參數(shù)穩(wěn)定，符合顆粒劑各項規(guī)定.說明枳實薤白桂枝顆粒制劑成型工藝合理，穩(wěn)定可行，可進(jìn)行大生產(chǎn).

[1]郭 來，張家禮.枳實薤白桂枝湯治療冠心病心絞痛30例[J].成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，1997，20(4):25－26.

[2]于 晶.厚樸及其成方制劑的質(zhì)量控制研究[D].沈陽:沈陽藥科大學(xué)，2004:9－10.

[3]中華人民共和國藥典[S].第一部，2010版.

[4]李海麗.阿奇霉素顆粒劑制備工藝研究[J].北方藥學(xué)，2008，5(2):20－23.

[5]黃 娟.黃篙消炎顆粒制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[D].成都:成都中醫(yī)藥大學(xué)，2011:37－38.

[6]郭新紅，張 楠，劉艷凱.雙黃連顆粒劑的制備及質(zhì)量考察[J].中國藥業(yè)，2005，14(9):63.

[7]劉 盧，呂邵娃，張坤馳，等.龍膽苦苷PLGA納米粒的制備[J].哈爾濱商業(yè)大學(xué)學(xué)報:自然科學(xué)版，2013，29(3):280－283.