顧術(shù)東 劉 艷 劉 凡 邵 棋 沈 浮 茅國(guó)新

南通大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤化療科，江蘇南通 226001

胃癌為我國(guó)常見(jiàn)消化道惡性腫瘤，由于早期臨床癥狀缺乏特異性，較少能夠得到早期診斷與治療，在確診時(shí)很多患者已屬晚期，已無(wú)手術(shù)根治機(jī)會(huì)，化療是晚期胃癌的主要治療措施，對(duì)晚期胃癌患者進(jìn)行全身化療能緩解癥狀，延長(zhǎng)生存時(shí)間[1-3]。氟尿嘧啶類和鉑類藥物聯(lián)合組成的化療方案是晚期胃癌化療的常用方案之一，卡培他濱是新型氟尿嘧啶類口服化療藥物，口服后能夠在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶（5-Fu），具有高效低毒的優(yōu)點(diǎn)，奧沙利鉑為第三代鉑類化療藥物，在胃癌的治療中顯示出了很好療效，并且較順鉑不良反應(yīng)更小[4-5]。本研究觀察了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期胃癌的效果和不良反應(yīng)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集南通大學(xué)附屬醫(yī)院2008年1月～2011年12月收治的晚期及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胃癌患者共69例，所有病例均經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷證實(shí)，根據(jù)AJCC第7版胃癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期均為Ⅳ期?；颊吣挲g為28～76歲，中位年齡57歲；男40例，女29例；病理類型包括：乳頭狀腺癌25例，管狀腺癌17例，黏液腺癌18例，印戒細(xì)胞癌9例；功能狀態(tài)評(píng)分（PS）≤2分，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月，重要臟器功能無(wú)明顯異常，均為初治患者，有客觀可測(cè)量病灶，患者臨床病理特征見(jiàn)表1。

表1 69例晚期胃癌患者臨床病理特征比較（例）

1.2 治療方法

69例晚期胃癌患者分為兩組，其中35例接受卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案化療（XELOX組：卡培他濱1000 mg/m2，口服，每天2次，第1～14天；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天，3周為1個(gè)周期），34例接受卡培他濱聯(lián)合順鉑方案化療（XP組：卡培他濱1000 mg/m2，口服，每天2次，第 1～14 天；順鉑 25 mg/m2，靜脈滴注，第 1～3 天），3 周為1個(gè)周期。所有患者化療前常規(guī)予5-羥色胺受體拮抗劑及甲氧氯普胺止吐，順鉑組在用藥期間常規(guī)水化利尿，化療期間如出現(xiàn)3度以上骨髓抑制，給予粒細(xì)胞刺激因子對(duì)癥治療。所有患者至少接受2個(gè)周期化療后評(píng)價(jià)療效，患者出現(xiàn)病情進(jìn)展或嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)停止化療，最多化療6個(gè)周期。隨訪采用住院治療，門(mén)診及電話隨訪相結(jié)合的方式，截至?xí)r間為2012年12月31日。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)定化療療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD），有效率（RR）為 CR+PR，疾病控制率（DCR）為 CR+PR+SD。不良反應(yīng)按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）的毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定?？偵嫫冢╫verall survival，OS）是指從患者化療療時(shí)間始至患者死亡或最后一次隨訪的時(shí)間（失訪患者），疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）指從治療開(kāi)始至腫瘤病灶出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間，計(jì)算中位生存期（median survival time，MST）和中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有結(jié)果均采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。兩組病例臨床病理特征、化療有效率、疾病控制率及化療不良反應(yīng)的比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析使用Kaplan-Meier法，組間差異采用log-rank法檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

69例患者共完成247個(gè)周期化療，平均化療3.6個(gè)周期，其中XELOX組35例患者完成化療133個(gè)周期，平均化療3.8個(gè)周期，XP組34例患者完成113個(gè)周期，平均化療3.3個(gè)周期，69例患者均可評(píng)價(jià)療效。XELOX組與XP組化療RR分別為48.6%和41.2%，DCR分別為71.4%和67.6%，兩組患者化療RR及DCR經(jīng)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.381，P=0.537，χ2=0.166，P=0.733）。 見(jiàn)表2。

表2 兩組晚期胃癌患者近期療效比較（例）

2.2 遠(yuǎn)期療效

截至末次隨訪時(shí)間XELOX組存活5例，XP組存活4例。XELOX組和XP組兩組患者中位TTP分別5.9個(gè)月（95%可信區(qū)間4.548～7.252）和5.1個(gè)月（95%可信區(qū)間3.957～6.243），經(jīng)檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.555，P=0.456，生存曲線見(jiàn)圖1）；兩組患者M(jìn)ST分別為10.1個(gè)月（95%可信區(qū)間 7.550～12.650） 和 9.0個(gè)月（95%可信區(qū)間 6.571～11.429），經(jīng)檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.463，P=0.496，生存曲線見(jiàn)圖2）。

2.3 不良反應(yīng)

69例患者均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，無(wú)治療相關(guān)死亡。兩組患者不良反應(yīng)比較，XELOX組外周神經(jīng)毒性發(fā)生率高于XP組（P＜0.05），其他不良反應(yīng)XELOX組的發(fā)生率均低于XP組，其中惡心嘔吐的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者不良反應(yīng)見(jiàn)表3。

表3 兩組晚期胃癌患者化療后主要不良反應(yīng)比較（例）

3 討論

卡培他濱是新一代氟尿嘧啶類口服化療藥物，為5-FU的前體藥物，口服后可迅速通過(guò)胃腸黏膜，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)經(jīng)胸苷磷酸化酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU，由于腫瘤細(xì)胞中的胸苷磷酸化酶活性高于正常組織，使藥物在腫瘤組織中具有更高活性，從而最大程度地降低5-FU對(duì)正常人體細(xì)胞的損害，提高療效[4-6]。Kang等[7]在一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床研究中對(duì)卡培他濱與5-FU分別聯(lián)合順鉑一線治療晚期初治胃癌患者的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示卡培他濱聯(lián)合順鉑組與5-FU聯(lián)合順鉑組RR分別為41%和29%，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.6個(gè)月和5.0個(gè)月，總生存期分別為10.5個(gè)月和9.3個(gè)月，卡培他濱療效略優(yōu)于5-FU，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Ma等[8]對(duì)卡培他濱和5-FU為基礎(chǔ)的化療方案治療進(jìn)展期胃癌的薈萃分析表明，與5-FU為基礎(chǔ)的治療方案相比較，卡培他濱方案的OS更長(zhǎng)、RR更高，并且卡培他濱方案的不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

奧沙利鉑為第三代鉑類化療藥物，主要作用靶點(diǎn)為DNA，通過(guò)與細(xì)胞DNA結(jié)合，形成鏈內(nèi)或鏈間DNA加合物，導(dǎo)致DNA損傷及復(fù)制障礙，從而引起細(xì)胞的凋亡，與順鉑相比其對(duì)DNA的抑制作用更強(qiáng)，并且與DNA結(jié)合的速率比順鉑快10倍以上，而且結(jié)合更牢靠，有著更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，并且不良反應(yīng)尤其是腎毒性和血液學(xué)毒性較順鉑輕[9-10]。實(shí)驗(yàn)表明，奧沙利鉑的抗癌譜較順鉑更廣，與順鉑無(wú)交叉耐藥，并且?jiàn)W沙利鉑與氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用[11-12]。Cunningham等[13]在一項(xiàng)非劣效性臨床研究中對(duì)奧沙利鉑和順鉑的臨床療效進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，對(duì)于初治患者奧沙利鉑與順鉑相比較，在無(wú)進(jìn)展生存期和RR上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，奧沙利鉑的3或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)、腎毒性和血栓栓塞發(fā)生率較順鉑低，但3或4級(jí)腹瀉和神經(jīng)病變發(fā)病率稍高。龔繼芳等[14]在一項(xiàng)薈萃分析中對(duì)奧沙利鉑與順鉑治療進(jìn)展期胃癌的臨床療效進(jìn)行了比較，奧沙利鉑方案的RR為46.3%，高于順鉑方案的40.6%（P=0.006），在1年生存率方面奧沙利鉑（44.6%）亦高于順鉑（39.3%）（P=0.04），而在不良反應(yīng)方面奧沙利鉑除周?chē)窠?jīng)毒性發(fā)生率高于順鉑外，其他不良反應(yīng)發(fā)生率均低于順鉑，認(rèn)為在進(jìn)展期胃癌的治療中奧沙利鉑方案與順鉑方案相比，有著更好的療效和安全性。

氟尿嘧啶類與鉑類聯(lián)合組成的化療方案，是晚期胃癌的常用化療方案，文獻(xiàn)報(bào)道RR在50%左右[15-16]。本研究對(duì)卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期胃癌的療效和安全性進(jìn)行了比較，XELOX組與XP組化療RR分別為48.6%和41.2%，DCR分別為71.4%和67.6%，中位TTP分別5.9個(gè)月和5.1個(gè)月，MST分別為10.1個(gè)月和9.0個(gè)月，XELOX組略優(yōu)于XP組，但是兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在不良反應(yīng)方面，XELOX組除周?chē)窠?jīng)毒性外，其他不良反應(yīng)發(fā)生率均低于XP組，尤其是胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且XELOX組平均化療周期數(shù)高于XP組，患者耐受性更好，在晚期胃癌的治療中可以考慮給予奧沙利鉑替代順鉑。本研究結(jié)果初步表明，XELOX方案與XP方案療效相當(dāng)甚至更優(yōu)，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，患者耐受性更好，可考慮作為晚期胃癌的一線治療方案。

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