顧術(shù)東 劉 艷 劉 凡 邵 棋 沈 浮 茅國新

南通大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤化療科，江蘇南通 226001

胃癌為我國常見消化道惡性腫瘤，由于早期臨床癥狀缺乏特異性，較少能夠得到早期診斷與治療，在確診時很多患者已屬晚期，已無手術(shù)根治機會，化療是晚期胃癌的主要治療措施，對晚期胃癌患者進行全身化療能緩解癥狀，延長生存時間[1-3]。氟尿嘧啶類和鉑類藥物聯(lián)合組成的化療方案是晚期胃癌化療的常用方案之一，卡培他濱是新型氟尿嘧啶類口服化療藥物，口服后能夠在腫瘤細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶（5-Fu），具有高效低毒的優(yōu)點，奧沙利鉑為第三代鉑類化療藥物，在胃癌的治療中顯示出了很好療效，并且較順鉑不良反應(yīng)更小[4-5]。本研究觀察了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期胃癌的效果和不良反應(yīng)，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集南通大學(xué)附屬醫(yī)院2008年1月～2011年12月收治的晚期及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胃癌患者共69例，所有病例均經(jīng)組織病理學(xué)或細胞學(xué)診斷證實，根據(jù)AJCC第7版胃癌臨床分期標準進行分期均為Ⅳ期?；颊吣挲g為28～76歲，中位年齡57歲；男40例，女29例；病理類型包括：乳頭狀腺癌25例，管狀腺癌17例，黏液腺癌18例，印戒細胞癌9例；功能狀態(tài)評分（PS）≤2分，預(yù)計生存期大于3個月，重要臟器功能無明顯異常，均為初治患者，有客觀可測量病灶，患者臨床病理特征見表1。

表1 69例晚期胃癌患者臨床病理特征比較（例）

1.2 治療方法

69例晚期胃癌患者分為兩組，其中35例接受卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案化療（XELOX組：卡培他濱1000 mg/m2，口服，每天2次，第1～14天；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天，3周為1個周期），34例接受卡培他濱聯(lián)合順鉑方案化療（XP組：卡培他濱1000 mg/m2，口服，每天2次，第 1～14 天；順鉑 25 mg/m2，靜脈滴注，第 1～3 天），3 周為1個周期。所有患者化療前常規(guī)予5-羥色胺受體拮抗劑及甲氧氯普胺止吐，順鉑組在用藥期間常規(guī)水化利尿，化療期間如出現(xiàn)3度以上骨髓抑制，給予粒細胞刺激因子對癥治療。所有患者至少接受2個周期化療后評價療效，患者出現(xiàn)病情進展或嚴重不良反應(yīng)時停止化療，最多化療6個周期。隨訪采用住院治療，門診及電話隨訪相結(jié)合的方式，截至?xí)r間為2012年12月31日。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價標準

按實體瘤療效評價標準（RECIST）評定化療療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD），有效率（RR）為 CR+PR，疾病控制率（DCR）為 CR+PR+SD。不良反應(yīng)按美國國立癌癥研究所（NCI）的毒性反應(yīng)分級標準判定?？偵嫫冢╫verall survival，OS）是指從患者化療療時間始至患者死亡或最后一次隨訪的時間（失訪患者），疾病進展時間（time to progression，TTP）指從治療開始至腫瘤病灶出現(xiàn)進展的時間，計算中位生存期（median survival time，MST）和中位疾病進展時間（TTP）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所有結(jié)果均采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析處理。兩組病例臨床病理特征、化療有效率、疾病控制率及化療不良反應(yīng)的比較采用χ2檢驗，生存分析使用Kaplan-Meier法，組間差異采用log-rank法檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

69例患者共完成247個周期化療，平均化療3.6個周期，其中XELOX組35例患者完成化療133個周期，平均化療3.8個周期，XP組34例患者完成113個周期，平均化療3.3個周期，69例患者均可評價療效。XELOX組與XP組化療RR分別為48.6%和41.2%，DCR分別為71.4%和67.6%，兩組患者化療RR及DCR經(jīng)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.381，P=0.537，χ2=0.166，P=0.733）。 見表2。

表2 兩組晚期胃癌患者近期療效比較（例）

2.2 遠期療效

截至末次隨訪時間XELOX組存活5例，XP組存活4例。XELOX組和XP組兩組患者中位TTP分別5.9個月（95%可信區(qū)間4.548～7.252）和5.1個月（95%可信區(qū)間3.957～6.243），經(jīng)檢驗差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.555，P=0.456，生存曲線見圖1）；兩組患者MST分別為10.1個月（95%可信區(qū)間 7.550～12.650） 和 9.0個月（95%可信區(qū)間 6.571～11.429），經(jīng)檢驗差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.463，P=0.496，生存曲線見圖2）。

2.3 不良反應(yīng)

69例患者均可評價不良反應(yīng)，無治療相關(guān)死亡。兩組患者不良反應(yīng)比較，XELOX組外周神經(jīng)毒性發(fā)生率高于XP組（P＜0.05），其他不良反應(yīng)XELOX組的發(fā)生率均低于XP組，其中惡心嘔吐的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者不良反應(yīng)見表3。

表3 兩組晚期胃癌患者化療后主要不良反應(yīng)比較（例）

3 討論

卡培他濱是新一代氟尿嘧啶類口服化療藥物，為5-FU的前體藥物，口服后可迅速通過胃腸黏膜，在腫瘤細胞內(nèi)經(jīng)胸苷磷酸化酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU，由于腫瘤細胞中的胸苷磷酸化酶活性高于正常組織，使藥物在腫瘤組織中具有更高活性，從而最大程度地降低5-FU對正常人體細胞的損害，提高療效[4-6]。Kang等[7]在一項隨機Ⅲ期臨床研究中對卡培他濱與5-FU分別聯(lián)合順鉑一線治療晚期初治胃癌患者的療效進行了評價，結(jié)果顯示卡培他濱聯(lián)合順鉑組與5-FU聯(lián)合順鉑組RR分別為41%和29%，中位無進展生存期分別為5.6個月和5.0個月，總生存期分別為10.5個月和9.3個月，卡培他濱療效略優(yōu)于5-FU，但無統(tǒng)計學(xué)差異。Ma等[8]對卡培他濱和5-FU為基礎(chǔ)的化療方案治療進展期胃癌的薈萃分析表明，與5-FU為基礎(chǔ)的治療方案相比較，卡培他濱方案的OS更長、RR更高，并且卡培他濱方案的不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

奧沙利鉑為第三代鉑類化療藥物，主要作用靶點為DNA，通過與細胞DNA結(jié)合，形成鏈內(nèi)或鏈間DNA加合物，導(dǎo)致DNA損傷及復(fù)制障礙，從而引起細胞的凋亡，與順鉑相比其對DNA的抑制作用更強，并且與DNA結(jié)合的速率比順鉑快10倍以上，而且結(jié)合更牢靠，有著更強的細胞毒作用，并且不良反應(yīng)尤其是腎毒性和血液學(xué)毒性較順鉑輕[9-10]。實驗表明，奧沙利鉑的抗癌譜較順鉑更廣，與順鉑無交叉耐藥，并且奧沙利鉑與氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用[11-12]。Cunningham等[13]在一項非劣效性臨床研究中對奧沙利鉑和順鉑的臨床療效進行了比較，結(jié)果表明，對于初治患者奧沙利鉑與順鉑相比較，在無進展生存期和RR上均無統(tǒng)計學(xué)差異，奧沙利鉑的3或4級中性粒細胞減少、脫發(fā)、腎毒性和血栓栓塞發(fā)生率較順鉑低，但3或4級腹瀉和神經(jīng)病變發(fā)病率稍高。龔繼芳等[14]在一項薈萃分析中對奧沙利鉑與順鉑治療進展期胃癌的臨床療效進行了比較，奧沙利鉑方案的RR為46.3%，高于順鉑方案的40.6%（P=0.006），在1年生存率方面奧沙利鉑（44.6%）亦高于順鉑（39.3%）（P=0.04），而在不良反應(yīng)方面奧沙利鉑除周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率高于順鉑外，其他不良反應(yīng)發(fā)生率均低于順鉑，認為在進展期胃癌的治療中奧沙利鉑方案與順鉑方案相比，有著更好的療效和安全性。

氟尿嘧啶類與鉑類聯(lián)合組成的化療方案，是晚期胃癌的常用化療方案，文獻報道RR在50%左右[15-16]。本研究對卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期胃癌的療效和安全性進行了比較，XELOX組與XP組化療RR分別為48.6%和41.2%，DCR分別為71.4%和67.6%，中位TTP分別5.9個月和5.1個月，MST分別為10.1個月和9.0個月，XELOX組略優(yōu)于XP組，但是兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在不良反應(yīng)方面，XELOX組除周圍神經(jīng)毒性外，其他不良反應(yīng)發(fā)生率均低于XP組，尤其是胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并且XELOX組平均化療周期數(shù)高于XP組，患者耐受性更好，在晚期胃癌的治療中可以考慮給予奧沙利鉑替代順鉑。本研究結(jié)果初步表明，XELOX方案與XP方案療效相當甚至更優(yōu)，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，患者耐受性更好，可考慮作為晚期胃癌的一線治療方案。

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