曹奇峰 張宇虹

1.浙江省臺州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸科，浙江臺州 317523；2.浙江省紹興市人民醫(yī)院干部病房，浙江紹興 312000

咳嗽變異性哮喘是一種不典型哮喘，其主要特征是慢性持續(xù)性咳嗽，易被漏診或誤診[1]?？人宰儺愋韵±硖卣髋c哮喘相同，多種炎癥標志物在其發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，其中超敏 C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素（IL）-4和腫瘤壞死因子（TNF）-α與哮喘的關(guān)系較密切[2-3]。孟魯司特是一種常用的抗白三烯受體的非甾體抗炎藥物，治療咳嗽變異性哮喘具有較好療效，但其對咳嗽變異性患者血清炎癥標志物的影響報道不多[4]。本研究觀察了孟魯司特對咳嗽變異性哮喘患者血清hs-CRP、IL-4和TNF-α水平變化，并進行療效及安全性觀察，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年2月～2013年2月在臺州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（以下簡稱“我院”）呼吸科門診治療的咳嗽變異性哮喘患者68例。納入標準：均符合2006年中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組制定的 《咳嗽的診斷與治療指南（草案）》的診斷標準[5]，排除標準：治療前4周內(nèi)使用過白三烯受體拮抗劑、β-受體激動劑和糖皮質(zhì)激素。按隨機數(shù)字表將患者分為孟魯司特組和對照組。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡分布和發(fā)病時間等基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員批準通過，納入研究前均簽署知情同意書。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 治療方法

兩組患者均予以沙美特羅/丙酸氟替卡松（葛蘭素制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：50 μg/250 μg劑型）吸入，1 吸/次，2 次/d。孟魯司特組加用孟魯司特咀嚼片（商品名：順爾寧，杭州默沙東公司生產(chǎn)，規(guī)格：10 mg×5 片，批號 111023）10 mg，1次/d，口服，連用12周。觀察兩組患者治療前后血清hs-CRP、IL-4和TNF-α水平的變化，并進行臨床療效及不良反應(yīng)觀察。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清hs-CRP、IL-4和TNF-α水平測定 取晨空腹靜脈血 2～4 mL，3000 r/min低溫離心后取血清，置-70°C 冰箱保存待檢。采用免疫比濁法測定血漿hs-CRP水平，試劑盒上海申能生物公司提供。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定血清IL-4和TNF-α水平，試劑盒由深圳晶美生物有限公司提供。

1.3.2 臨床療效評估[6]痊愈：治療后患者咳嗽癥狀完全緩解，工作和睡眠完全恢復(fù)正常；顯效：治療后患者咳嗽癥狀完全緩解，或偶有咳嗽不需服藥即可緩解，工作和睡眠基本正常；有效：治療后咳嗽癥狀有所改善，但仍需服藥，輕度影響工作和睡眠；無效：治療后咳嗽癥狀較前無明顯改善或加重?？傆行拾ㄈ省@效率和有效率。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件，計量資料結(jié)果以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗。計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清hs-CRP、IL-4和TNF-α水平的比較

兩組患者治療前血清hs-CRP、IL-4和TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療12周后，兩組患者血清hs-CRP、IL-4和TNF-α水平較前均有明顯下降（孟魯司特組治療前后 t=3.16、3.57、2.87，P ＜ 0.01；對照組治療前后 t=2.27、2.43、1.35，P ＜ 0.05），且孟魯司特組下降的幅度均較對照組更明顯（t=2.35、2.39、2.15，P ＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清超敏C反應(yīng)蛋白、白介素-4和腫瘤壞死因子-α水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清超敏C反應(yīng)蛋白、白介素-4和腫瘤壞死因子-α水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，▲P＜0.05；hs-CRP：超敏 C 反應(yīng)蛋白；IL-4：白介素-4；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

組別 例數(shù) hs-CRP（mg/L）IL-4（μg/L） TNF-α（ng/L）孟魯司特組治療前治療后對照組治療前治療后34 34 2.02±0.53 0.98±0.25**▲4.21±0.87 1.85±0.35**▲165.15±37.84 89.15±26.05**▲34 34 1.95±0.49 1.52±0.37*4.32±0.98 2.89±0.72*162.94±40.25 120.02±32.16*

2.2 兩組臨床療效比較

治療12周后，孟魯司特組的臨床總有效率（94.12%）明顯高于對照組（76.47%）（χ2=4.22，P ＜ 0.05）。 見表3。

表3 兩組臨床療效比較（例）

2.3 兩組治療期間不良反應(yīng)比較

對照組治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)2例（5.88%），均為咽喉部不適；孟魯司特組治療過程中出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)5例（14.71%），其中咽喉部不適2例，惡心2例、眩暈1例，癥狀均較輕，未發(fā)生嚴重藥物不良反應(yīng)。兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.64，P＞0.05）。

3 討論

迄今哮喘的發(fā)病機制國內(nèi)外尚未完全研究清楚，但研究已證實多種炎癥標志物在哮喘發(fā)生和發(fā)展中起重要的作用[7-8]。hs-CRP是肝細胞分泌的一種非特異性炎癥標志物，在感染、炎癥和免疫反應(yīng)等刺激下水平明顯上升，是一種反映炎癥組織損傷程度的敏感指標[9]。IL-4主要由Th1淋巴細胞分泌，通過促進T和B淋巴細胞的分化和增殖，提高體內(nèi)免疫球蛋白水平；同時提高T淋巴細胞的抗原遞能力，參與體液免疫反應(yīng)[10]。TNF-α是主要由單核-巨噬細胞分泌，是介導炎性反應(yīng)的“核心”物質(zhì)，可促進其他炎癥因子的分泌，加重呼吸道炎癥反應(yīng)，并能誘發(fā)血小板活化因子的釋放，促進炎癥細胞，尤其是中性粒細胞黏附、浸潤和聚集，從而加重呼吸道炎癥反應(yīng)，誘發(fā)或加重哮喘的發(fā)作[11]。因此，hs-CRP、IL-4和TNF-α等炎癥標志物在哮喘的發(fā)病中起重要作用，調(diào)節(jié)哮喘患者血清hs-CRP、IL-4和TNF-α水平是目前預(yù)防及治療哮喘的一條新途徑[12]。

白三烯是參與氣道慢性炎癥的重要炎癥介質(zhì)，而研究已證實糖皮質(zhì)激素不能有效抑制體內(nèi)白三烯的合成和釋放[13]。孟魯司特是一種選擇性白三烯受體拮抗劑，通過阻斷半胱氨酰白三烯多肽與半胱氨酰白三烯受體的特異性結(jié)合，選擇性抑制氣道平滑肌中白三烯活性，抑制毛細血管通透性的增加，抑制嗜酸性粒細胞浸潤和促進支氣管擴張，能抑制氣道局部炎癥反應(yīng)及氣道高反應(yīng)性，達到預(yù)防和治療哮喘目的[14]。李紅霞等[15]研究發(fā)現(xiàn)白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘臨床療效確切，起效迅速，可明顯減輕患者咳嗽癥狀，安全性較好，可明顯減少復(fù)發(fā)率。本研究發(fā)現(xiàn)治療12周后，孟魯司特組患者血清hs-CRP、IL-4和TNF-α水平下降的幅度較對照組更明顯，且孟魯司特組的臨床總有效率明顯高于對照組，兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，治療過程中未發(fā)生嚴重藥物不良反應(yīng)。

總之，孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘具有較好的療效及安全性，作用與降低hs-CRP、IL-4和TNF-α水平，抑制氣道慢性炎癥密切相關(guān)，具有臨床推廣應(yīng)用價值。

[1]張永明，林江濤.咳嗽變異性哮喘診斷和治療新認識[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35（1）：62-64.

[2]文道林，吳少卿.細胞因子和IgE檢測在支氣管哮喘診斷中的價值[J].中國熱帶醫(yī)學，2009，9（6）：1998-1099.

[3]Knight D.Epithelium-fibroblast interactions in response to airw ay inflammation[J].Immunol Cell Biol，2001，79（2）：160-164.

[4]Nishitsuji M，F(xiàn)ujimura M，Oribe Y，et al.Effect of montelukast in a guinea pig model of cough variant asthma[J].Pulmonary Pharmacology&Therapeutics，2008，21（1）：142-145.

[5]中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組.咳嗽的診斷與治療指南（草案）[J].中國實用內(nèi)科雜志，2006，26（7）：977-982.

[6]張志偉.孟魯司特鈉治療咳嗽變異性哮喘的臨床觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49（26）：68-69.

[7]曹巖，黃穎，鐘莉莉.老年支氣管哮喘患者血清中白細胞介素及腫瘤壞死因子的檢測及意義[J].中國實驗診斷學，2009，13（2）：197-199.

[8]Okunishi K，Peters-Golden M.Leukotrienes and airway inflammation[J].Biochim Biophys Acta，2011，23（2）：5-9.

[9]Ohki Y，Tokuyama K，Mayuzumi H，et al.Characteristic features of allergic airway inflammation in a murine model of infantile asthma[J].Int Arch Allergy Immunol，2005，138（1）：51-58.

[10]熊曙光，聶曉紅，王慧.檢測血清白細胞介素4、白細胞介素16和內(nèi)皮素1在哮喘患者中的意義[J].中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2008，7（5）：385-386.

[11]黃海萍，吳俊，殷燁軍.支氣管哮喘患者血清IL-6、TNF-α、IgE檢測的臨床分析[J].放射免疫學雜志，2010，23（1）：64-66.

[12]Ohki Y，Tokuyama K，Mayuzumi H，et al.Characteristic features of allergic airway inflammation in a murine model of infantile asthma[J].Int Arch Allergy Immunol，2005，138（1）：51-58.

[13]馬紅珍.白三烯拮抗劑對咳嗽變異性哮喘的防治效果觀察[J].臨床肺科雜志，2009，14（5）：689.

[14]徐佳莉.孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘80例[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2012，32（14）：1137-1139.

[15]李紅霞，張宗紅.白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘 52 例療效觀察[J].實用心腦肺血管病雜志，2008，16（3）：197-198.