顧術(shù)東，茅國(guó)新，劉 艷，劉 凡，張 艷，黃也青，沈 浮

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤化療科，江蘇南通226001)

胃癌為我國(guó)常見消化道惡性腫瘤，由于早期臨床癥狀缺乏特異性，較少能夠得到早期診斷與治療，在確診時(shí)很多患者已屬晚期，已無手術(shù)根治機(jī)會(huì)，化療是晚期胃癌的主要治療措施，晚期胃癌的治療效果欠佳，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化療方案［1］。紫杉醇為新型抗腫瘤藥物，近年用于晚期胃癌的治療取得了較好療效，但傳統(tǒng)的紫杉類藥物是將紫杉醇溶于聚氧乙基代蓖麻油與無水乙醇的混合溶媒中，而聚氧乙基代蓖麻油進(jìn)入人體后易于引起過敏反應(yīng)，使用前需采取復(fù)雜的預(yù)處理措施，采用脂質(zhì)體作為紫杉醇的載體能減輕藥物毒副反應(yīng)，提高療效。作者觀察了紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇聯(lián)合卡培他濱一線治療晚期胃癌的療效和毒副反應(yīng)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集南通大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤化療科2008年1月至2011年12月間收治晚期及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胃癌患者共49例，所有病例均經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷證實(shí)，根據(jù)AJCC(第7版)胃癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，均為Ⅳ期?；颊吣挲g26～75歲，中位年齡56歲;男29例，女20例;病理類型:乳頭狀腺癌19例，管狀腺癌13例，黏液腺癌10例，印戒細(xì)胞癌7例;PS評(píng)分≤2分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月，重要臟器功能無明顯異常，均為初治患者，有客觀可測(cè)量病灶，患者臨床病理特征見表1。

表1 49例晚期胃癌患者臨床病理特征

1.2 治療方法 49例晚期胃癌患者分為2組，其中接受紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱治療患者26例，接受紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療患者23例。紫杉醇脂質(zhì)體(南京綠葉思科藥業(yè)有限公司)聯(lián)合卡培他濱組:紫杉醇脂質(zhì)體 135 mg·m－2，靜滴，d1;卡培他濱 1 000 mg·m－2，口服，每天2 次，d1～14，21 d 為1 周期。紫杉醇(北京華素制藥股份有限公司)聯(lián)合卡培他濱組:紫杉醇135 mg·m－2，靜滴，d1;卡培他濱1 000 mg·m－2，口服，每天2次，d1～14，21 d為1周期。紫杉醇脂質(zhì)體組化療前30 min予地塞米松5 mg靜脈推注，苯海拉明50 mg口服，西咪替丁300 mg靜脈推注;紫杉醇組化療前于12 h和6 h分別口服地塞米松10 mg，給藥前30 min予地塞米松10 mg靜脈推注，苯海拉明50 mg口服，西咪替丁300 mg靜脈推注。所有患者化療前常規(guī)予5－羥色胺受體拮抗劑及甲氧氯普胺止吐，化療期間如出現(xiàn)Ⅲ度以上骨髓抑制，予粒細(xì)胞刺激因子等對(duì)癥治療。所有患者至少接受2周期化療后評(píng)價(jià)療效，患者出現(xiàn)病情進(jìn)展或嚴(yán)重毒副反應(yīng)時(shí)停止化療，最多化療6周期。隨訪采用住院治療，門診及電話隨訪相結(jié)合的方式，截至?xí)r間為2012年12月30日。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià) 按RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定化療療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)，以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。毒副反應(yīng)按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定?？偵嫫谑侵笍幕颊呋煏r(shí)間始至患者死亡或最后一次隨訪的時(shí)間(失訪患者)，疾病進(jìn)展時(shí)間指從治療開始至腫瘤病灶出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間，計(jì)算中位生存期和中位疾病進(jìn)展時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理，2組病例臨床病理特征、化療有效率、疾病控制率及化療毒副反應(yīng)的比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析使用Kaplan-Meier法，組間差異采用Log rank法檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn) α =0.05。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 49例患者共完成171周期化療，平均化療3.5周期，其中紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱組26例患者完成化療93周期，平均化療3.6周期，紫杉醇聯(lián)合卡培他濱組23例患者完成78周期，平均化療3.4周期，49例患者均可評(píng)價(jià)療效。紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱組與紫杉醇聯(lián)合卡培他濱組化療有效率分別為46.2%和43.5%，疾病控制率分別為73.1%和69.6%，2組患者化療有效率及疾病控制率經(jīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。見表2。

表2 2組晚期胃癌患者近期療效比較

2.2 遠(yuǎn)期療效 截至末次隨訪時(shí)間紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱組存活3例，紫杉醇聯(lián)合卡培他濱組存活2例。紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱組和紫杉醇聯(lián)合卡培他濱組患者中位疾病進(jìn)展時(shí)間分別5.7個(gè)月和5.4個(gè)月(χ2=0.843，P=0.359);2 組患者中位生存期分別為10.3 個(gè)月和 9.2 個(gè)月(χ2=0.442，P=0.506)。

2.3 毒副反應(yīng) 49例患者均可評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)，無治療相關(guān)死亡。2組患者主要毒副反應(yīng)表現(xiàn)為血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、手足綜合征和關(guān)節(jié)肌肉酸痛，其中紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱組惡心嘔吐和關(guān)節(jié)肌肉酸痛發(fā)生率低于紫杉醇聯(lián)合卡培他濱組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。見表3。

表3 2組晚期胃癌患者化療后主要毒副反應(yīng)比較

3 討論

紫杉類與氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合組成的化療方案，是晚期胃癌化療的常用方案，文獻(xiàn)［2－4］報(bào)道有效率在50%左右。紫杉醇是一種新型抗腫瘤藥物，主要作用于微管和微管蛋白系統(tǒng)，可以促進(jìn)微管蛋白裝配成微管，但抑制微管的解聚，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，但紫杉醇難溶于水，在靜脈制劑中需加入聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇組成的混合溶媒來提高水溶性，而聚氧乙烯蓖麻油在體內(nèi)代謝會(huì)引起組胺釋放，易導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)［5］。脂質(zhì)體是一種新型藥物載體，能改善藥物的溶解性、延長(zhǎng)藥物的半衰期、提高藥物靶向性及降低藥物的毒副反應(yīng)，紫杉醇脂質(zhì)體將難溶于水的紫杉醇包封在脂質(zhì)體磷脂雙分子層中，解決了紫杉醇難溶于水的問題，并且為藥物的緩慢釋放提供了一個(gè)載體，使藥物在藥代動(dòng)力學(xué)上達(dá)到最大治療指數(shù)，同時(shí)也降低了過敏反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［6］。錢雋等［7］通過對(duì)紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體包裹改變了紫杉醇在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特性，與普通紫杉醇相比，脂質(zhì)體紫杉醇在腫瘤患者體內(nèi)的分布特性和消除情況有顯著不同，具有更好的組織親和性與緩釋作用。臨床研究［8］證實(shí)，紫杉醇脂質(zhì)體在臨床療效方面與普通紫杉醇相當(dāng)甚至更優(yōu)，而在過敏反應(yīng)、血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)等毒副反應(yīng)的發(fā)生率方面紫杉醇脂質(zhì)體則有明顯下降。

卡培他濱是新一代氟尿嘧啶類口服化療藥物，是5－氟尿嘧啶的前體藥物，口服后可迅速通過胃腸黏膜，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)經(jīng)胸苷磷酸化酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)?－氟尿嘧啶，由于腫瘤細(xì)胞中的胸苷磷酸化酶活性高于正常組織，使藥物在腫瘤組織中具有更高活性，從而最大程度降低了5－氟尿嘧啶對(duì)正常人體細(xì)胞的損害［9］。紫杉醇與卡培他濱聯(lián)合組成的化療方案，是晚期胃癌的常用化療方案之一，2類藥物的抗腫瘤作用靶點(diǎn)不同，并且因紫杉類藥物能上調(diào)腫瘤組織中胸苷磷酸化酶的表達(dá)水平，從而可以提高氟尿嘧啶類藥物的抗腫瘤效應(yīng)，與卡培他濱具有協(xié)同作用［10］。

在本研究中，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱組與紫杉醇聯(lián)合卡培他濱組化療有效率、疾病控制率、中位疾病進(jìn)展時(shí)間、中位生存期均相當(dāng);在毒副反應(yīng)方面其中紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱組惡心嘔吐和關(guān)節(jié)肌肉酸痛發(fā)生率低于紫杉醇聯(lián)合卡培他濱組，另外，由于紫杉醇脂質(zhì)體組患者化療前無需進(jìn)行復(fù)雜的預(yù)處理，減少了激素的用量，患者耐受性更好，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱方案可作為晚期胃癌化療的一線方案，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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