吳志軍，夏小春，劉繼斌，蔡 晶

(1.南通市腫瘤醫(yī)院放療科，江蘇南通226361;2.南通市腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所，江蘇南通226361)

結(jié)直腸癌是人群中常見(jiàn)的惡性腫瘤，在歐美國(guó)家結(jié)直腸癌的患病率僅次于肺癌，位居第2位［1］。目前主要的治療手段是手術(shù)切除，但是術(shù)后患者的遠(yuǎn)期生存未達(dá)到理想的效果，術(shù)后療效不佳的原因主要包括遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移及不完全切除等。目前直腸癌的輔助放療主要為術(shù)后放療，術(shù)前放療在國(guó)內(nèi)應(yīng)用不多，之前國(guó)外諸多學(xué)者研究了術(shù)前放療在可切除直腸癌患者中的應(yīng)用，結(jié)果顯示術(shù)前放療可顯著減少患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率及在一定程度上可延緩患者的總生存時(shí)間，為了更好研究探討直腸癌根治術(shù)前輔助放療的臨床療效，分析其臨床應(yīng)用價(jià)值，使得術(shù)前輔助放療在外科領(lǐng)域能被接受，通過(guò)收集直腸癌根治術(shù)前輔助放療的相關(guān)研究，對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行薈萃分析，探討術(shù)前放療在可切除直腸癌患者中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索及篩選 分別在Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)中用“preoperative”、“rectal cancer”、“rectal neoplasms”、“radiotherapy”、“irradiation”、“neoadjuvant”等關(guān)鍵詞檢索相關(guān)文獻(xiàn)，在CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)中用“術(shù)前放療”和“直腸癌”檢索相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間設(shè)置為1990年1月至2013年7月。檢索的文章語(yǔ)言為英文和中文，仔細(xì)閱讀所檢索出的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)包括:1)隨機(jī)研究;2)研究中只包括術(shù)前放療組及單純手術(shù)組;3)報(bào)道相應(yīng)的隨訪(fǎng)時(shí)間及生存結(jié)局;4)文獻(xiàn)中提供了比值比(odds ratio，OR)值和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)或者根據(jù)提供的相應(yīng)數(shù)據(jù)能夠計(jì)算出OR值及95%CI。

1.2 數(shù)據(jù)提取 提取入選研究的一般資料，包括第一作者、研究發(fā)表的年份、實(shí)施的研究所在的國(guó)家或地區(qū)、觀(guān)察的患者例數(shù)、術(shù)前放療的實(shí)施方案、隨訪(fǎng)年限以及OR值及95%CI等數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的提取均有2位研究者獨(dú)立完成，意見(jiàn)不同時(shí)討論解決。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 因各個(gè)研究的隨訪(fǎng)時(shí)間不一致，我們實(shí)施了分層分析，分層分析包括研究發(fā)表的年份、研究的人群、樣本大小、放療的分割方式以及隨訪(fǎng)年限。我們采用I2值判斷研究之間的異質(zhì)性，I2值表示在總變異中的真正異質(zhì)性所占的百分比［2］，I2值大于50%時(shí)，我們認(rèn)為存在明顯的異質(zhì)性，如存在異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型?？侽R值大于1和95%CI中不包括1，表示術(shù)前放療對(duì)延長(zhǎng)直腸癌術(shù)后患者的生存率具有顯著的意義。發(fā)表偏倚采用漏斗圖和begg等級(jí)相關(guān)檢驗(yàn)分析 如存在發(fā)表偏倚，分析原因及其對(duì)結(jié)果的影響。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，薈萃分析采用Stata 10.0。

2 結(jié)果

2.1 所納入研究的基本特征 共納入術(shù)前放療與直腸癌預(yù)后的相關(guān)文獻(xiàn)17篇［4－20］，包括4 489例術(shù)前放療患者和4 521名單純手術(shù)患者。研究分別在7個(gè)不同的國(guó)家完成，其中瑞典6篇、中國(guó)4篇、英國(guó)3篇，瑞士、日本、挪威、荷蘭各1篇。放療的總劑量在15～50 Gy之間，放療次數(shù)在3～34次之間不等，劑量率為1.35～5 Gy/次。隨訪(fǎng)時(shí)長(zhǎng)在52個(gè)月～13 a之間。見(jiàn)表1。

2.2 術(shù)前放療與直腸癌患者遠(yuǎn)期生存率的總效應(yīng)值納入的17個(gè)文獻(xiàn)的OR值范圍在0.92(95%CI為0.70 ～1.21)和2.70(95%CI為 0.60 ～12.15)之間。經(jīng)檢驗(yàn)各研究之間不存在明顯的異質(zhì)性(I2=22.5%)，我們采用固定效應(yīng)模型計(jì)算總OR值。合并后的總OR 值為1.18(95%CI為1.08 ～1.29)。見(jiàn)圖1。

2.3 分層分析 將所納入研究進(jìn)行分層分析后，發(fā)現(xiàn)在研究人群及放療分割方式中存在明顯差異，亞洲人群的總 OR 值為 1.25(95%CI為 0.91 ～1.72)，歐洲人群的總 OR 值為 1.17(95%CI為 1.07 ～1.28)，在亞洲人群中雖然合并后的OR值較大，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.173);同樣的結(jié)果出現(xiàn)在不同的放療分割方式中，常規(guī)分割的總OR值為1.18(95%CI為0.92 ～1.52)，低分割的總 OR 值為 1.15(95%CI為1.05～1.27)，在常規(guī)分割的研究中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.199)。在發(fā)表于2000年以后的研究中出現(xiàn)了異質(zhì)性(I2=54.6%)，我們采用了隨機(jī)效應(yīng)模型。研究按發(fā)表年份、樣本大小及隨訪(fǎng)時(shí)間分層后沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均顯示出術(shù)前放療可顯著改善直腸癌患者術(shù)后的遠(yuǎn)期生存率。見(jiàn)表2。

3 討論

直腸癌是世界范圍內(nèi)的一種常見(jiàn)惡性腫瘤，其具有較高的發(fā)病率，同時(shí)直腸癌患者的預(yù)后亦較差。直腸癌患者的主要治療方法為手術(shù)切除，雖然近些年來(lái)手術(shù)方法得到了顯著的改進(jìn)，但是直腸癌患者的5 a生存率仍較低，主要原因?yàn)榫植繌?fù)發(fā)。為了提高直腸癌患者的術(shù)后生存，國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者在近20 a來(lái)對(duì)術(shù)前放療在可切除直腸癌患者中的應(yīng)用作了許多研究。術(shù)前放療是否對(duì)直腸癌患者的預(yù)后有益，文獻(xiàn)報(bào)道稱(chēng)與單純手術(shù)相比較直腸癌術(shù)前放療可顯著改善直腸癌患者的遠(yuǎn)期總生存率［21］。本研究通過(guò)進(jìn)行薈萃分析，旨在探討術(shù)前放療在可切除直腸癌患者中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

表1 所納入文獻(xiàn)的一般資料

表2 納入資料的分層分析

2.4 發(fā)表偏倚的檢驗(yàn) 經(jīng)begg檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有提示有發(fā)表偏倚(P=0.323)，漏斗圖同樣未觀(guān)察到發(fā)表偏倚(圖2)。

最終17篇文獻(xiàn)納入到本研究中，研究群體主要為歐洲及亞洲人群，包括4 489例術(shù)前放療患者和4 521例單純手術(shù)患者，術(shù)前放療的總劑量在15～50 Gy之間。合并后 OR 值為 1.18(95%CI為 1.08 ～1.29)，結(jié)果顯示，和單純手術(shù)比較，術(shù)前放療可顯著延長(zhǎng)直腸癌術(shù)后患者的總生存時(shí)間。分層分析顯示，在亞洲人群和使用常規(guī)分割放療方式分析中，術(shù)前放療在延長(zhǎng)直腸癌術(shù)后患者的生存時(shí)間方面，未顯示出明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在歐洲人群中，術(shù)前放療顯著改善患者的術(shù)后生存(P=0.001);同時(shí)短程低分割放療對(duì)于改善患者的術(shù)后生存具有明顯意義(P=0.003)。研究按發(fā)表年份、樣本大小及隨訪(fǎng)時(shí)間分層后沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的差異，均顯示出術(shù)前放療可顯著改善直腸癌患者術(shù)后的遠(yuǎn)期生存率。出現(xiàn)了異質(zhì)性情況時(shí)，我們采用了隨機(jī)效應(yīng)模型來(lái)合并效應(yīng)量。通過(guò)漏斗圖及begg檢驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏移的存在。

和之前的一些研究一致，本研究也證實(shí)了和單純手術(shù)相比，術(shù)前放療可顯著提高直腸癌患者的術(shù)后生存率。但是本研究同時(shí)也存在諸多缺陷，首先，未對(duì)不同分期的直腸癌患者的遠(yuǎn)期生存進(jìn)行分層分析。其次，在術(shù)前放療劑量及放療分割方式方面可能會(huì)影響本研究的準(zhǔn)確性。Viani等［22］研究認(rèn)為術(shù)前放療的生物有效劑量達(dá)到30 Gy以上時(shí)，更有利于減少直腸癌患者的術(shù)后死亡率及局部復(fù)發(fā)率。最后，雖然術(shù)前放療可在一定程度上提高術(shù)后患者的總生存率，但是國(guó)外的一些學(xué)者［23］認(rèn)為，與術(shù)前放療加根治性切除術(shù)相比，術(shù)后放療加化療更加能降低直腸癌患者的死亡率，研究認(rèn)為術(shù)前放療可作為Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者的術(shù)前輔助治療，但是術(shù)后一定要加以化療，才可更好的改善患者的遠(yuǎn)期生存。

總的來(lái)說(shuō)，術(shù)前放療可顯著改善直腸癌患者的遠(yuǎn)期生存，相信今后一定會(huì)有更多的大規(guī)模、多中心的研究來(lái)證實(shí)這一觀(guān)點(diǎn)。

［1］Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics，2013［J］.CA Cancer J Clin，2013，63(1):11 －30.

［2］Higgins JP，Thompson SG，Deeks JJ，et al.Measuring inconsistency in meta-analyses［J］.BMJ，2003，327(7414):557 －560.

［3］Begg CB，Mazumdar M.Operating characteristics of a rank correlation test for publication bias［J］.Biometrics，1994，50(4):1088－1101.

［4］Preoperative short-term radiation therapy in operable rectal carcinoma.A prospective randomized trial.Stockholm Rectal Cancer Study Group［J］.Cancer，1990，66(1):49 － 55.

［5］孫光綺，王瑞芝，高永君，等.直腸癌術(shù)前放療療效觀(guān)察:附426例分析［J］.中國(guó)放射腫瘤學(xué)，1990，4(4):242 －244.

［6］Horn A，Halvorsen JF，Dahl O.Preoperative radiotherapy in operable rectal cancer［J］.Dis Colon Rectum，1990，33(10):823－828.

［7］Marsh PJ，James RD，Schofield PF.Adjuvant preoperative radiotherapy for locally advanced rectal carcinoma.Results of a prospective，randomized trial［J］.Dis Colon Rectum，1994，37(12):1205－1214.

［8］Goldberg PA，Nicholls RJ，Porter NH，et al.Long-term results of a randomised trial of short-course low-dose adjuvant pre-operative radiotherapy for rectal cancer:reduction in local treatment failure［J］.Eur J Cancer，1994，30A(11):1602 －1606.

［9］孫光綺，王瑞芝，高永君，等.直腸癌術(shù)前放療前瞻性研究［J］.中華放射腫瘤學(xué)，1995，4(4):245 －247.

［10］Cedermark B，Johansson H，Rutqvist LE，et al.The Stockholm I trial of preoperative short term radiotherapy in operable rectal carcinoma.A prospective randomized trial.Stockholm Colorectal Cancer Study Group［J］.Cancer，1995，75(9):2269 － 2275.

［11］Randomized study on preoperative radiotherapy in rectal carcinoma.Stockholm Colorectal Cancer Study Group［J］.Ann Surg Oncol，1996，3(5):423 －430.

［12］王瑞芝，王喜春，闞玉成，等.直腸癌術(shù)前放療遠(yuǎn)期療效分析［J］.實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，1996，10(1):26 －28.

［13］Randomised trial of surgery alone versus radiotherapy followed by surgery for potentially operable locally advanced rectal cancer.Medical Research Council Rectal Cancer Working Party［J］.Lancet，1996，348(9042):1605 －1610.

［14］Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer.Swedish Rectal Cancer Trial［J］.N Engl J Med，1997，336(14):980－987.

［15］李強(qiáng)，陳華，李瑞英，等.直腸癌術(shù)前放療的療效［J］.中華外科雜志，2000，38(10):777.

［16］Martling A，Holm T，Johansson H，et al.The Stockholm II trial on preoperative radiotherapy in rectal carcinoma:long-term follow-up of a population-based study［J］.Cancer，2001，92(4):896 － 902.

［17］Folkesson J，Birgisson H，Pahlman L，et al.Swedish Rectal Cancer Trial:long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate［J］.J Clin Oncol，2005，23(24):5644 －5650.

［18］Tsujinaka S，Kawamura YJ，Konishi F，et al.Long-term efficacy of preoperative radiotherapy for locally advanced low rectal cancer［J］.Int J Colorectal Dis，2008，23(1):67 －76.

［19］van Gijn W，Marijnen CA，Nagtegaal ID，et al.Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer:12-year follow-up of the multicentre，randomised controlled TME trial［J］.Lancet Oncol，2011，12(6):575 － 582.

［20］Spitale A，F(xiàn)ranzetti-Pellanda A，Mazzola P，et al.Impact of preoperative radiotherapy on survival in locally advanced rectal cancer:an observational population-based study from the South of Switzerland［J］.Eur J Cancer Prev，2012，21(2):139 －146.

［21］Cammà C，Giunta M，F(xiàn)iorica F，et al.Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer:A meta-analysis［J］.JAMA，2000，284(8):1008－1015.

［22］Viani GA，Stefano EJ，Soares FV，et al.Evaluation of biologic effective dose and schedule of fractionation for preoperative radiotherapy for rectal cancer:meta-analyses and meta-regression［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，80(4):985 －991.

［23］Figueredo A，Zuraw L，Wong RK，et al.The use of preoperative radiotherapy in the management of patients with clinically resectable rectal cancer:a practice guideline［J］.BMC Med，2003，1:1.