劉曉東，于 丹，張智潔，馬 喆，肇麗梅*

利奈唑胺是第一個(gè)用于臨床的新型惡唑烷酮類抗菌藥，其作用機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成［1］。利奈唑胺與其他抗菌藥物無(wú)交叉耐藥性，并且對(duì)耐萬(wàn)古霉素腸球菌、耐甲氧西林葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌等有較強(qiáng)抗菌活性。據(jù)美國(guó)國(guó)家醫(yī)院感染調(diào)查結(jié)果顯示，革蘭陽(yáng)性菌正在越來(lái)越多地成為醫(yī)院內(nèi)肺炎的主要致病菌［2］，其中耐甲氧西林葡萄球菌占首位(MRSA)。萬(wàn)古霉素作為治療MRSA的惟一選擇，由于在臨床被長(zhǎng)期使用，使得MRSA對(duì)其的MIC(最低抑菌濃度)增高［3-4］。因此，利奈唑胺以其對(duì)MRSA較強(qiáng)的抗菌活性受到臨床的日益關(guān)注。運(yùn)用計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)模擬技術(shù)可以假設(shè)和研究變量對(duì)結(jié)果的影響，預(yù)測(cè)評(píng)價(jià)不同方案可能產(chǎn)生的效果，為制訂給藥方案提供客觀、真實(shí)的證據(jù)，美國(guó)FDA提倡運(yùn)用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)制定給藥方案［5-6］。蒙特卡羅模擬法(Monte Carlo simulation，MCS)是一種基于“隨機(jī)數(shù)”的計(jì)算方法，該法可以對(duì)單一因素或混合因素進(jìn)行隨機(jī)實(shí)時(shí)模擬，并且充分考慮了各因素間的差異，通過(guò)多次模擬來(lái)提高預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性［7］。本文依據(jù)PK/PD理論對(duì)國(guó)內(nèi)外健康志愿者及國(guó)外腎功能不全患者的利奈唑胺給藥方案進(jìn)行蒙特卡羅模擬。

1 材料與方法

1.1 藥敏試驗(yàn) 利奈唑胺對(duì)MRSA的MIC分布數(shù)據(jù)來(lái)自我院2013年1-3月的細(xì)菌耐藥性檢測(cè)報(bào)告。測(cè)定方法為瓊脂稀釋法，菌液最終濃度為1×104CFU/mL。按美國(guó)臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)研究所(NCCLS/CLSI)制定的2004年版標(biāo)準(zhǔn)判讀結(jié)果，見表1。

表1 利奈唑胺對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)的MIC分布

1.2 給藥方案 利奈唑胺600 mg q12h。

1.3 PK/PD模型 抗菌藥物對(duì)某一細(xì)菌所有的分離菌株的敏感性，常用MIC分布所示的臨床分離總菌株的百分比表示，如MIC50和MIC90。建立反映抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、藥效學(xué)/微生物學(xué)參數(shù)(MIC)間定量關(guān)系的PK/PD模型，并根據(jù)不同分類的抗菌藥物選擇相應(yīng)靶指數(shù)［8］。相關(guān)研究表明［9］，利奈唑胺的PK/PD結(jié)合參數(shù)為AUC＞MIC，其計(jì)算方法［10］為:

其中，Dose:24 h給藥劑量(mg);CL:血漿清除率(L/h);MIC(μg/mL)。

藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、游離藥物分?jǐn)?shù)采用已發(fā)表的研究數(shù)據(jù)，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表2。

1.4 蒙特卡羅模擬 蒙特卡羅模擬是一種基于“隨機(jī)數(shù)”的計(jì)算方法［13］。當(dāng)運(yùn)行到指定的次數(shù)時(shí)可獲得任何特定目標(biāo)的概率，MCS的結(jié)果表達(dá)為MIC的特定目標(biāo)獲得概率(Probability of target attainment，PTA);或?qū)?MIC群體達(dá)到某一目標(biāo)累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(Cumulative fraction of response，CFR)［14］。

表2 利奈唑胺的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

其中，i為菌株MIC從低到高的分類;Fi為菌株各個(gè)MIC分布的百分率;PTAi為菌株各個(gè)MIC分布的目標(biāo)獲得概率。

假定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)服從對(duì)數(shù)正態(tài)分布，MIC服從離散分布。利奈唑胺的AUC24h＞MIC達(dá)到80即可有較好的殺菌作用［14］。設(shè)置5 000次的模擬次數(shù)，獲得PTA和CFR，通過(guò)比較PTA或CFR評(píng)價(jià)給藥方案，認(rèn)為PTA最高或CFR＞90%者為抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療的最佳方案［10，15］。

2 結(jié)果

經(jīng)蒙特卡羅模擬，具體的PTA及CFR值見表3。模擬結(jié)果見圖1。影響因素敏感性分析見表4。

表3 利奈唑胺對(duì)不同人群感染MRSA的目標(biāo)獲得概率和累計(jì)反應(yīng)分?jǐn)?shù)

圖1 各人群蒙特卡羅模擬結(jié)果

表4 影響因素敏感性分析

3 討論

革蘭陽(yáng)性球菌尤其是MRSA是醫(yī)院和社會(huì)中引發(fā)感染的重要因素，可致嚴(yán)重的肺部感染、皮膚軟組織感染、心內(nèi)膜炎、骨髓炎等［11］。MRSA感染在國(guó)內(nèi)外的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，但由于抗菌藥物的廣泛使用及濫用日益嚴(yán)重，MRSA對(duì)多種抗菌藥物產(chǎn)生多重耐藥性。有研究［16］表明，近年來(lái)MRSA對(duì)糖肽類藥物敏感性呈下降趨勢(shì)，因此利奈唑胺作為新型抗菌藥物得到廣泛應(yīng)用。目前利奈唑胺針對(duì)不同群體的PK/PD研究較少，因此本文通過(guò)蒙特卡羅模擬對(duì)不同群體應(yīng)用利奈唑胺的給藥方案進(jìn)行評(píng)價(jià)，以提高療效，減緩耐藥性的產(chǎn)生。

由表3可知，對(duì)于國(guó)外健康人群和國(guó)內(nèi)重癥感染患者，當(dāng)MIC為1時(shí)，PTA＞90%，可達(dá)到理想的抗菌效果;而當(dāng)MIC為2或4時(shí)，抗菌效果不理想。對(duì)于國(guó)內(nèi)健康人群，PTA均＜90%。對(duì)于國(guó)外肌酐清除率在40～80 mL/min和10～39 mL/min的患者，PTA均＜90%。而對(duì)于國(guó)外肌酐清除率＜10 mL/min的患者，當(dāng) MIC為1時(shí)，PTA＞90%;當(dāng)MIC為2或4時(shí)，PTA＜90%。4類人群的CFR均＜90%。當(dāng)PTA＜90%時(shí)，提示經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)應(yīng)考慮聯(lián)合用藥。

由表4可知，CL對(duì)PTA的影響最大。由表3可知，國(guó)內(nèi)外健康人群 CL相差較大，從而導(dǎo)致PTA結(jié)果差異較大。由于尚未見利奈唑胺在國(guó)內(nèi)腎功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)道，無(wú)法對(duì)國(guó)內(nèi)該類人群進(jìn)行模擬。

基于PK/PD原理，應(yīng)用蒙特卡羅模擬，可通過(guò)比較不同群體給藥方案的目標(biāo)獲得概率或累計(jì)反應(yīng)分?jǐn)?shù)，評(píng)價(jià)給藥結(jié)果，從而提高藥效。蒙特卡羅模擬的優(yōu)化設(shè)計(jì)具有經(jīng)濟(jì)性和預(yù)見性的特點(diǎn)，是一種便捷的研究方法。

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