劉曉東，于 丹，張智潔，馬 喆，肇麗梅*

利奈唑胺是第一個用于臨床的新型惡唑烷酮類抗菌藥，其作用機制為抑制細菌蛋白質(zhì)的合成［1］。利奈唑胺與其他抗菌藥物無交叉耐藥性，并且對耐萬古霉素腸球菌、耐甲氧西林葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌等有較強抗菌活性。據(jù)美國國家醫(yī)院感染調(diào)查結果顯示，革蘭陽性菌正在越來越多地成為醫(yī)院內(nèi)肺炎的主要致病菌［2］，其中耐甲氧西林葡萄球菌占首位(MRSA)。萬古霉素作為治療MRSA的惟一選擇，由于在臨床被長期使用，使得MRSA對其的MIC(最低抑菌濃度)增高［3-4］。因此，利奈唑胺以其對MRSA較強的抗菌活性受到臨床的日益關注。運用計算機設計模擬技術可以假設和研究變量對結果的影響，預測評價不同方案可能產(chǎn)生的效果，為制訂給藥方案提供客觀、真實的證據(jù)，美國FDA提倡運用計算機模擬技術制定給藥方案［5-6］。蒙特卡羅模擬法(Monte Carlo simulation，MCS)是一種基于“隨機數(shù)”的計算方法，該法可以對單一因素或混合因素進行隨機實時模擬，并且充分考慮了各因素間的差異，通過多次模擬來提高預測結果的準確性［7］。本文依據(jù)PK/PD理論對國內(nèi)外健康志愿者及國外腎功能不全患者的利奈唑胺給藥方案進行蒙特卡羅模擬。

1 材料與方法

1.1 藥敏試驗 利奈唑胺對MRSA的MIC分布數(shù)據(jù)來自我院2013年1-3月的細菌耐藥性檢測報告。測定方法為瓊脂稀釋法，菌液最終濃度為1×104CFU/mL。按美國臨床試驗標準研究所(NCCLS/CLSI)制定的2004年版標準判讀結果，見表1。

表1 利奈唑胺對耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)的MIC分布

1.2 給藥方案 利奈唑胺600 mg q12h。

1.3 PK/PD模型 抗菌藥物對某一細菌所有的分離菌株的敏感性，常用MIC分布所示的臨床分離總菌株的百分比表示，如MIC50和MIC90。建立反映抗菌藥物的藥動學參數(shù)、藥效學/微生物學參數(shù)(MIC)間定量關系的PK/PD模型，并根據(jù)不同分類的抗菌藥物選擇相應靶指數(shù)［8］。相關研究表明［9］，利奈唑胺的PK/PD結合參數(shù)為AUC＞MIC，其計算方法［10］為:

其中，Dose:24 h給藥劑量(mg);CL:血漿清除率(L/h);MIC(μg/mL)。

藥動學參數(shù)、游離藥物分數(shù)采用已發(fā)表的研究數(shù)據(jù)，藥動學參數(shù)見表2。

1.4 蒙特卡羅模擬 蒙特卡羅模擬是一種基于“隨機數(shù)”的計算方法［13］。當運行到指定的次數(shù)時可獲得任何特定目標的概率，MCS的結果表達為MIC的特定目標獲得概率(Probability of target attainment，PTA);或?qū)?MIC群體達到某一目標累積反應分數(shù)(Cumulative fraction of response，CFR)［14］。

表2 利奈唑胺的藥動學參數(shù)

其中，i為菌株MIC從低到高的分類;Fi為菌株各個MIC分布的百分率;PTAi為菌株各個MIC分布的目標獲得概率。

假定藥動學參數(shù)服從對數(shù)正態(tài)分布，MIC服從離散分布。利奈唑胺的AUC24h＞MIC達到80即可有較好的殺菌作用［14］。設置5 000次的模擬次數(shù)，獲得PTA和CFR，通過比較PTA或CFR評價給藥方案，認為PTA最高或CFR＞90%者為抗菌藥物經(jīng)驗治療的最佳方案［10，15］。

2 結果

經(jīng)蒙特卡羅模擬，具體的PTA及CFR值見表3。模擬結果見圖1。影響因素敏感性分析見表4。

表3 利奈唑胺對不同人群感染MRSA的目標獲得概率和累計反應分數(shù)

圖1 各人群蒙特卡羅模擬結果

表4 影響因素敏感性分析

3 討論

革蘭陽性球菌尤其是MRSA是醫(yī)院和社會中引發(fā)感染的重要因素，可致嚴重的肺部感染、皮膚軟組織感染、心內(nèi)膜炎、骨髓炎等［11］。MRSA感染在國內(nèi)外的發(fā)病率呈上升趨勢，但由于抗菌藥物的廣泛使用及濫用日益嚴重，MRSA對多種抗菌藥物產(chǎn)生多重耐藥性。有研究［16］表明，近年來MRSA對糖肽類藥物敏感性呈下降趨勢，因此利奈唑胺作為新型抗菌藥物得到廣泛應用。目前利奈唑胺針對不同群體的PK/PD研究較少，因此本文通過蒙特卡羅模擬對不同群體應用利奈唑胺的給藥方案進行評價，以提高療效，減緩耐藥性的產(chǎn)生。

由表3可知，對于國外健康人群和國內(nèi)重癥感染患者，當MIC為1時，PTA＞90%，可達到理想的抗菌效果;而當MIC為2或4時，抗菌效果不理想。對于國內(nèi)健康人群，PTA均＜90%。對于國外肌酐清除率在40～80 mL/min和10～39 mL/min的患者，PTA均＜90%。而對于國外肌酐清除率＜10 mL/min的患者，當 MIC為1時，PTA＞90%;當MIC為2或4時，PTA＜90%。4類人群的CFR均＜90%。當PTA＜90%時，提示經(jīng)驗性治療時應考慮聯(lián)合用藥。

由表4可知，CL對PTA的影響最大。由表3可知，國內(nèi)外健康人群 CL相差較大，從而導致PTA結果差異較大。由于尚未見利奈唑胺在國內(nèi)腎功能不全患者的藥代動力學數(shù)據(jù)報道，無法對國內(nèi)該類人群進行模擬。

基于PK/PD原理，應用蒙特卡羅模擬，可通過比較不同群體給藥方案的目標獲得概率或累計反應分數(shù)，評價給藥結果，從而提高藥效。蒙特卡羅模擬的優(yōu)化設計具有經(jīng)濟性和預見性的特點，是一種便捷的研究方法。

［1］Zhou cc，Swancy SM.Hnuclear magnetic resonance study of oxazolidinone binding to bacterial ribosomes［J］.Antimicrob Agents Chemother，2002，46(3):625-629.

［2］Kllef MH，Sherman G，Ward D，et al.Inadequate antimicrobial treatment of infections:a risk factor for hospital mortality among critically ill patients［J］.Chest，1999，115:462-467.

［3］Gilber DN，Moellering RC.Jr，Sander MA.The sanford guider to antimicrobial therapy［J］.Hyde Park，VT:Antimicrobial Therapy，2001:1-142.

［4］Moise PA，F(xiàn)orrestA，Bhavnani SM，et al.Area under the inhibitory curve and a pneumonia scoring system for predicting outcomes of vancomycin therapy for respiratory infections by Staphylococcus aureus［J］.Am J Health Syst Pharm，2000，57(suppl 2):4-9.

［5］史軍.藥物動力學和藥效動力學在抗菌藥物新藥開發(fā)和臨床治療上的應用［J］.中國臨床藥理學與治療學，2007，12(2):121-133.

［6］焦正，蔣新國，鐘明康，等.藥物臨床研究的計算機模擬［J］.中國新藥與臨床雜志，2005，24(6):491-496.

［7］Dudley MN，Ambrose PG.Pharmacodynamics in the study of drug resistance and establishing in vitro susceptibility breakpoints ready for prime time［J］.Current Opinion in Microbiology，2000，3(5):515-521.

［8］Yang F.Study on application of Monte Carlo simulation in optimization of antimicrobial dosage regimens［J］.Anti Infect Pharm，2010，7(1):15-18.

［9］Canut A，Isla A，Betriu C，et al.Pharmacokinetic-pharmacodynamic evaluation of daptomycin，tigecycline，and linezolid versus vancomycin for the treatment of MRSA infections in four western European countries［J］.Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2012，31:2227-2235.

［10］葉龍強，蔡挺.蒙特卡羅藥動/藥效學模型在優(yōu)化抗菌藥物給藥方案中的應用［J］.現(xiàn)代實用醫(yī)學，2009，21(1):5-6.

［11］張雷.利奈唑胺在中國人群的群體藥代/藥效動力學研究［D］.北京:中國人民解放軍進修學院，2011.

［12］Brier ME，Stalker DJ，Aronoff GR，et al.Pharmacokinetics of linezolid in subjects with renal dysfunction［J］.Journal of Investigative Medicine，Antimicrob Agents Chemother，2003，47(9):2775-2780.

［13］Bradley JS，Dudley MN，Drusano GL.Predicting efficacy of antiinfectives with pharmacodynamics and Monte Carlo simulation［J］.Pediatr Infect Dis J，2003，22(11):9822-9921.

［14］Rayner CR，F(xiàn)orrest A，Meagher AK，et al.Clinicalpharmacodynamics of linezolid in seriously ill patients treated in a compassionate use programme［J］.Clin Pharmacokinet，2003，42:1411-1423.

［15］Moutoon JW，Dudley MN，Cars O，et al.Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD)terminology for antiinfective drugs:an update［J］.J Antimicrob Chemother，2005，55(5):601-607.

［16］Florescu I，Beuran M，Dimov R，et al.Efficacy and safety of tigecycline compared with vancomycin or linezolid fortreatment of serious infection with methicillin-resistant Staphylococcus aureus or vancomycin-resistant enterococcia［J］.J Antimicrob Chemother，2008，62(1):17-28.