劉曉東,于 丹,張智潔,馬 喆,肇麗梅*
利奈唑胺是第一個(gè)用于臨床的新型惡唑烷酮類抗菌藥,其作用機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成[1]。利奈唑胺與其他抗菌藥物無交叉耐藥性,并且對耐萬古霉素腸球菌、耐甲氧西林葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌等有較強(qiáng)抗菌活性。據(jù)美國國家醫(yī)院感染調(diào)查結(jié)果顯示,革蘭陽性菌正在越來越多地成為醫(yī)院內(nèi)肺炎的主要致病菌[2],其中耐甲氧西林葡萄球菌占首位(MRSA)。萬古霉素作為治療MRSA的惟一選擇,由于在臨床被長期使用,使得MRSA對其的MIC(最低抑菌濃度)增高[3-4]。因此,利奈唑胺以其對MRSA較強(qiáng)的抗菌活性受到臨床的日益關(guān)注。運(yùn)用計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)模擬技術(shù)可以假設(shè)和研究變量對結(jié)果的影響,預(yù)測評價(jià)不同方案可能產(chǎn)生的效果,為制訂給藥方案提供客觀、真實(shí)的證據(jù),美國FDA提倡運(yùn)用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)制定給藥方案[5-6]。蒙特卡羅模擬法(Monte Carlo simulation,MCS)是一種基于“隨機(jī)數(shù)”的計(jì)算方法,該法可以對單一因素或混合因素進(jìn)行隨機(jī)實(shí)時(shí)模擬,并且充分考慮了各因素間的差異,通過多次模擬來提高預(yù)測結(jié)果的準(zhǔn)確性[7]。本文依據(jù)PK/PD理論對國內(nèi)外健康志愿者及國外腎功能不全患者的利奈唑胺給藥方案進(jìn)行蒙特卡羅模擬。
1.1 藥敏試驗(yàn) 利奈唑胺對MRSA的MIC分布數(shù)據(jù)來自我院2013年1-3月的細(xì)菌耐藥性檢測報(bào)告。測定方法為瓊脂稀釋法,菌液最終濃度為1×104CFU/mL。按美國臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)研究所(NCCLS/CLSI)制定的2004年版標(biāo)準(zhǔn)判讀結(jié)果,見表1。
表1 利奈唑胺對耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)的MIC分布
1.2 給藥方案 利奈唑胺600 mg q12h。
1.3 PK/PD模型 抗菌藥物對某一細(xì)菌所有的分離菌株的敏感性,常用MIC分布所示的臨床分離總菌株的百分比表示,如MIC50和MIC90。建立反映抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、藥效學(xué)/微生物學(xué)參數(shù)(MIC)間定量關(guān)系的PK/PD模型,并根據(jù)不同分類的抗菌藥物選擇相應(yīng)靶指數(shù)[8]。相關(guān)研究表明[9],利奈唑胺的PK/PD結(jié)合參數(shù)為AUC>MIC,其計(jì)算方法[10]為:
其中,Dose:24 h給藥劑量(mg);CL:血漿清除率(L/h);MIC(μg/mL)。
藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、游離藥物分?jǐn)?shù)采用已發(fā)表的研究數(shù)據(jù),藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表2。
1.4 蒙特卡羅模擬 蒙特卡羅模擬是一種基于“隨機(jī)數(shù)”的計(jì)算方法[13]。當(dāng)運(yùn)行到指定的次數(shù)時(shí)可獲得任何特定目標(biāo)的概率,MCS的結(jié)果表達(dá)為MIC的特定目標(biāo)獲得概率(Probability of target attainment,PTA);或?qū)?MIC群體達(dá)到某一目標(biāo)累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(Cumulative fraction of response,CFR)[14]。
表2 利奈唑胺的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)
其中,i為菌株MIC從低到高的分類;Fi為菌株各個(gè)MIC分布的百分率;PTAi為菌株各個(gè)MIC分布的目標(biāo)獲得概率。
假定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)服從對數(shù)正態(tài)分布,MIC服從離散分布。利奈唑胺的AUC24h>MIC達(dá)到80即可有較好的殺菌作用[14]。設(shè)置5 000次的模擬次數(shù),獲得PTA和CFR,通過比較PTA或CFR評價(jià)給藥方案,認(rèn)為PTA最高或CFR>90%者為抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療的最佳方案[10,15]。
經(jīng)蒙特卡羅模擬,具體的PTA及CFR值見表3。模擬結(jié)果見圖1。影響因素敏感性分析見表4。
表3 利奈唑胺對不同人群感染MRSA的目標(biāo)獲得概率和累計(jì)反應(yīng)分?jǐn)?shù)
圖1 各人群蒙特卡羅模擬結(jié)果
表4 影響因素敏感性分析
革蘭陽性球菌尤其是MRSA是醫(yī)院和社會(huì)中引發(fā)感染的重要因素,可致嚴(yán)重的肺部感染、皮膚軟組織感染、心內(nèi)膜炎、骨髓炎等[11]。MRSA感染在國內(nèi)外的發(fā)病率呈上升趨勢,但由于抗菌藥物的廣泛使用及濫用日益嚴(yán)重,MRSA對多種抗菌藥物產(chǎn)生多重耐藥性。有研究[16]表明,近年來MRSA對糖肽類藥物敏感性呈下降趨勢,因此利奈唑胺作為新型抗菌藥物得到廣泛應(yīng)用。目前利奈唑胺針對不同群體的PK/PD研究較少,因此本文通過蒙特卡羅模擬對不同群體應(yīng)用利奈唑胺的給藥方案進(jìn)行評價(jià),以提高療效,減緩耐藥性的產(chǎn)生。
由表3可知,對于國外健康人群和國內(nèi)重癥感染患者,當(dāng)MIC為1時(shí),PTA>90%,可達(dá)到理想的抗菌效果;而當(dāng)MIC為2或4時(shí),抗菌效果不理想。對于國內(nèi)健康人群,PTA均<90%。對于國外肌酐清除率在40~80 mL/min和10~39 mL/min的患者,PTA均<90%。而對于國外肌酐清除率<10 mL/min的患者,當(dāng) MIC為1時(shí),PTA>90%;當(dāng)MIC為2或4時(shí),PTA<90%。4類人群的CFR均<90%。當(dāng)PTA<90%時(shí),提示經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)應(yīng)考慮聯(lián)合用藥。
由表4可知,CL對PTA的影響最大。由表3可知,國內(nèi)外健康人群 CL相差較大,從而導(dǎo)致PTA結(jié)果差異較大。由于尚未見利奈唑胺在國內(nèi)腎功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)道,無法對國內(nèi)該類人群進(jìn)行模擬。
基于PK/PD原理,應(yīng)用蒙特卡羅模擬,可通過比較不同群體給藥方案的目標(biāo)獲得概率或累計(jì)反應(yīng)分?jǐn)?shù),評價(jià)給藥結(jié)果,從而提高藥效。蒙特卡羅模擬的優(yōu)化設(shè)計(jì)具有經(jīng)濟(jì)性和預(yù)見性的特點(diǎn),是一種便捷的研究方法。
[1]Zhou cc,Swancy SM.Hnuclear magnetic resonance study of oxazolidinone binding to bacterial ribosomes[J].Antimicrob Agents Chemother,2002,46(3):625-629.
[2]Kllef MH,Sherman G,Ward D,et al.Inadequate antimicrobial treatment of infections:a risk factor for hospital mortality among critically ill patients[J].Chest,1999,115:462-467.
[3]Gilber DN,Moellering RC.Jr,Sander MA.The sanford guider to antimicrobial therapy[J].Hyde Park,VT:Antimicrobial Therapy,2001:1-142.
[4]Moise PA,F(xiàn)orrestA,Bhavnani SM,et al.Area under the inhibitory curve and a pneumonia scoring system for predicting outcomes of vancomycin therapy for respiratory infections by Staphylococcus aureus[J].Am J Health Syst Pharm,2000,57(suppl 2):4-9.
[5]史軍.藥物動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)在抗菌藥物新藥開發(fā)和臨床治療上的應(yīng)用[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2007,12(2):121-133.
[6]焦正,蔣新國,鐘明康,等.藥物臨床研究的計(jì)算機(jī)模擬[J].中國新藥與臨床雜志,2005,24(6):491-496.
[7]Dudley MN,Ambrose PG.Pharmacodynamics in the study of drug resistance and establishing in vitro susceptibility breakpoints ready for prime time[J].Current Opinion in Microbiology,2000,3(5):515-521.
[8]Yang F.Study on application of Monte Carlo simulation in optimization of antimicrobial dosage regimens[J].Anti Infect Pharm,2010,7(1):15-18.
[9]Canut A,Isla A,Betriu C,et al.Pharmacokinetic-pharmacodynamic evaluation of daptomycin,tigecycline,and linezolid versus vancomycin for the treatment of MRSA infections in four western European countries[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2012,31:2227-2235.
[10]葉龍強(qiáng),蔡挺.蒙特卡羅藥動(dòng)/藥效學(xué)模型在優(yōu)化抗菌藥物給藥方案中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué),2009,21(1):5-6.
[11]張雷.利奈唑胺在中國人群的群體藥代/藥效動(dòng)力學(xué)研究[D].北京:中國人民解放軍進(jìn)修學(xué)院,2011.
[12]Brier ME,Stalker DJ,Aronoff GR,et al.Pharmacokinetics of linezolid in subjects with renal dysfunction[J].Journal of Investigative Medicine,Antimicrob Agents Chemother,2003,47(9):2775-2780.
[13]Bradley JS,Dudley MN,Drusano GL.Predicting efficacy of antiinfectives with pharmacodynamics and Monte Carlo simulation[J].Pediatr Infect Dis J,2003,22(11):9822-9921.
[14]Rayner CR,F(xiàn)orrest A,Meagher AK,et al.Clinicalpharmacodynamics of linezolid in seriously ill patients treated in a compassionate use programme[J].Clin Pharmacokinet,2003,42:1411-1423.
[15]Moutoon JW,Dudley MN,Cars O,et al.Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD)terminology for antiinfective drugs:an update[J].J Antimicrob Chemother,2005,55(5):601-607.
[16]Florescu I,Beuran M,Dimov R,et al.Efficacy and safety of tigecycline compared with vancomycin or linezolid fortreatment of serious infection with methicillin-resistant Staphylococcus aureus or vancomycin-resistant enterococcia[J].J Antimicrob Chemother,2008,62(1):17-28.