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        微波輻射下嘌呤C-2,6位衍生物及“Reversine”的合成*

        2013-10-16 03:44:00劉紅霞尹志偉王詩(shī)璽萬(wàn)升標(biāo)
        關(guān)鍵詞:胺基嗎啉苯胺

        劉紅霞,尹志偉,王詩(shī)璽,萬(wàn)升標(biāo),江 濤**

        (1.中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院,海洋藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,山東 青島266003;2.齊齊哈爾大學(xué)化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院,黑龍江 齊齊哈爾161006)

        嘌呤衍生物是一類(lèi)重要的抗病毒藥物中間體[1],嘌呤環(huán)的結(jié)構(gòu)中可以發(fā)生取代反應(yīng)的有2,6,8,9 4個(gè)位置,除了嘌呤環(huán)的9位接入糖基合成核苷類(lèi)藥物以外,嘌呤母環(huán)中可以作為分子修飾的位置還有2,6,8 3個(gè)位置。經(jīng)研究表明,在嘌呤環(huán)的2,6或8位碳上引入某些取代基團(tuán)后,所得的嘌呤衍生物具有抗病毒、抗癌和降血壓等重要的生物醫(yī)學(xué)活性[2-4]。因此,嘌呤環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾一直是人們研究嘌呤類(lèi)化合物的重點(diǎn)[5,6]?!癛eversine”[1,2-(4-嗎啉苯胺基)-N6-環(huán)己基腺嘌呤]是一種嘌呤的2,6位取代物,研究發(fā)現(xiàn),它是一種高效的人類(lèi)A3腺苷受體(AR)抑制劑,其Ki值為0.66 μmol/L[7],而且它在辨別白血病等腫瘤細(xì)胞方面表現(xiàn)出很好的活性。這些研究結(jié)果引起了研究者們的高度重視,進(jìn)而合成了一系列“Reversine”的衍生物[8],并研究其構(gòu)效關(guān)系。

        Alise等[9]報(bào)道的“Reversine”的合成是以2-氟-6-氯嘌呤為原料,首先在堿性條件下,與環(huán)己胺反應(yīng),制備2-氟-6-環(huán)己胺基嘌呤,再與對(duì)嗎啉苯胺在乙醇中加壓反應(yīng)制得產(chǎn)物。該方法中第一步6位取代反應(yīng)要正丁醇中回流24h,第二步2位取代要在乙醇中110℃反應(yīng)48h,反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng),條件要求高。由于嘌呤2位的親核取代反應(yīng)比較難以進(jìn)行,一般制備方法反應(yīng)時(shí)間都比較長(zhǎng)或者需要使用特殊的催化劑[10]。Marin T[11]等合成了一系列嘌呤的2,6,9位衍生物,但是其2位的胺取代要150℃,反應(yīng)30h。Lan R等[12]采用三氟乙酸作溶劑,但2位取代衍生物的反應(yīng)時(shí)間仍然很長(zhǎng)。研究者們?cè)噲D通過(guò)改變?nèi)軇⑻岣邷囟?、提高胺的配比等方法?lái)提高反應(yīng)的活性[13],但是仍需要數(shù)10h的反應(yīng)時(shí)間。為了探索高效的合成嘌呤衍生物及“Reversine”的方法,本文研究以2,6-二氯嘌呤為原料,將綠色的微波輻射方法應(yīng)用于該反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)研究表明,微波能很好的促進(jìn)嘌呤2,6位取代反應(yīng)的進(jìn)行,反應(yīng)時(shí)間被極大的縮短,從而快速的合成了多種新的嘌呤的2,6位胺基取代衍生物及“Reversine”,并研究了反應(yīng)條件和影響因素,產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過(guò)1H NMR進(jìn)行了表征。

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 實(shí)驗(yàn)儀器與藥品

        主要儀器 MAS-Ⅱ型常壓微波輔助合成/萃取反應(yīng)儀(上海新儀微波化學(xué)科技有限公司);Avance400核磁共振波譜儀(瑞士)。

        主要試劑 2,6-二氯嘌呤(南京兆祥工貿(mào)有限公司,含量≥99.5%);環(huán)己胺、正丁胺、嗎啉、哌嗪、苯胺等均為分析純?cè)噭?/p>

        1.2 微波輻射下嘌呤的6位取代衍生物的合成

        1.2.1 微波輻射下合成2-氯-6-環(huán)己胺基嘌呤 在25mL微波反應(yīng)器專(zhuān)用反應(yīng)瓶中加入0.189g(1mmol)的 2,6-二 氯 嘌 呤 (2),N,N 二 異 丙 基 乙胺0.156g(1.2eq)和0.095g(0.9eq)環(huán)己胺,安裝回流冷凝管,磁力攪拌(545r/min)使混合均勻。設(shè)定微波功率100W,設(shè)定溫度120℃,微波連續(xù)照射10min后停止反應(yīng)。反應(yīng)液冷卻,析出白色固體,抽濾,并用丙酮洗滌濾餅,60℃干燥,得乳白色粉末狀固體產(chǎn)物(3a)[14]。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.434~1.633(m,6H),1.731~1.893(m,5H),4.529(bs,1H,NH),7.978(bs,1H,NH),8.124(s,1H,CH),12.989(bs,1H,NH)。

        1.2.2 嘌呤6位取代衍生物的合成 用類(lèi)似的方法,以2,6-二氯嘌呤(2)為原料,在微波輻射下分別與苯胺、嗎啉、哌嗪、正丁胺、甲醇鈉反應(yīng),制備2-氯嘌呤的6位取代衍生物3b~3f。制備2-氯-6-苯胺基嘌呤(3b)時(shí),以1.2eq的三乙胺為催化劑,苯胺配比為1eq,用正丁醇做溶劑,設(shè)定功率100W,溫度120℃,照射20min。制備3c~3f的方法與1.2.1相同,微波功率100W,設(shè)定溫度70~120℃,微波連續(xù)照射1~15min。

        2-氯-6-苯胺基嘌呤(3b):1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:7.087(d,J=7.6Hz,1H),7.357(d,J=7.2 Hz,2H),7.841(m,2H),8.285(s,1H,CH),10.194(bs,1H,NH),13.316(bs,1H,NH)。

        2-氯-6-(N-嗎啉基)嘌呤(3c):1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.708~3.742(m,4H),4.183~4.189(m,4H),8.155(s,1H,CH),13.22(s,1H,NH)。

        2-氯-6-(N-哌嗪基)嘌呤(3d):1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.182~3.208(m,8H),4.39(bs,1H),8.22(s,1H,CH)。

        2-氯-6-正丁胺基嘌呤(3e):1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.899(t,3H,J=2.8Hz,CH3),1.317~1.334(m,2H,CH2),1.525~1.597(m,2H,CH2),3.399~3.414(m,2H,CH2),3.85(bs,1H,NH),8.09(s,1H,CH),8.17(bs,1H,NH)。

        2-氯-6-甲氧基嘌呤(3f):1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:4.041(s,3H,OCH3),4.429(bs,1H),8.192(s,1H,CH)。

        1.3 2-苯胺基-6-環(huán)己胺基嘌呤的合成

        在25mL微波反應(yīng)器專(zhuān)用反應(yīng)瓶中加入0.255g(1mmol)的2-氯-6-環(huán)己胺基嘌呤(3a)和0.93g苯胺(10mmol),濃鹽酸催化,安裝回流冷凝管,磁力攪拌(533r/min)使混合均勻。微波功率100~300W,TLC跟蹤,回流反應(yīng)20min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻抽濾,用乙醇洗滌濾餅,60℃烘干,得灰白色粉末狀固體(4)。

        1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.136~1.412(m,6H),1.631~1.946(m,5H),4.096(bs,1H,NH),6.832(s,1H,ArH),7.205(d,2H,J=7.6Hz,ArH),7.812(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.785(s,1H,CH),12.368(bs,1H,NH)。

        1.4 微波輻射下“Reversine”(1)的合成

        1.4.1 4-嗎啉基苯胺的合成 4-嗎啉基苯胺是合成“Reversine”的重要中間體,以4-氟硝基苯為原料制備。100mL三頸瓶中加入2.82g(20mmol)4-氟硝基苯(5)、1.74g(20mmol)嗎啉及2.75g(40mmol)碳酸鉀,加入溶劑20mL DMSO,90℃攪拌反應(yīng)8h,反應(yīng)液冷卻后倒入冰水中,過(guò)濾,干燥,得黃色固體4-嗎啉基硝基苯(6)3.92g(產(chǎn)率94.2%)。4-嗎啉基硝基苯1.04g(5mmol),加入乙酸乙酯-甲醇(2∶1)混合溶劑30mL,10%Pd/C 0.01g,N2置換后,通入 H2,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8h。過(guò)濾除去Pd/C,乙酸乙酯洗滌,蒸干濾液,得棕色固體產(chǎn)物 4-嗎啉基苯胺 (7)0.767g(產(chǎn)率84.1%)。1H NMR (DMSO-d6,400MHz):δ3.15~3.20(m,4H),3.73~3.89(m,4H),6.60(d,2H),7.11(d,2H)。與文獻(xiàn)[15]報(bào)道一致。

        1.4.2 微波輻射下“Reversine”(1)的合成 25mL微波專(zhuān)用反應(yīng)瓶中投入2-氯-6-環(huán)己胺嘌呤(3a)0.126 g(0.5mmol),4-嗎啉基苯胺(7)0.098g(0.55mmol),正丁醇3mL,濃鹽酸催化。安裝回流冷凝及氮?dú)獗Wo(hù)裝置,N2置換反應(yīng)體系。設(shè)定溫度120℃,微波功率300W,微波照射過(guò)程中每10min TLC檢測(cè)一次,至90min,反應(yīng)完全。冷卻后加入8mL乙酸乙酯,析出固體,抽濾,得到淺棕色的粉末狀固體產(chǎn)物“Reversine”(1)。

        1H NMR(DMSO-d6,400MHz):(1.145~1.308(m,6H),1.570~1.940(m,5H),2.934~3.077(m,4H),3.531~4.175(m,4H),6.978(d,2H,J=7.2 Hz,ArH),7.544(d,2H,J=3.2Hz,ArH),8.423(s,1H,CH),9.257(bs,1H,NH)。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 微波輻射合成2-氯-6-環(huán)己胺基嘌呤的反應(yīng)條件及影響因素

        如圖1所示,反應(yīng)先在100W功率下,70℃下間歇進(jìn)行,溶劑采用正丁醇,每次微波照射1min,中間進(jìn)行冷卻,TLC跟蹤,至30min停止反應(yīng),體系產(chǎn)生白色固體。產(chǎn)物收率64%。

        圖1 2,6-二氯嘌呤的6位環(huán)己胺取代Fig.1 Substituted of 2,6-dichloropurine by cyclohexylamine

        在此基礎(chǔ)上,為了進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件,又設(shè)定溫度120℃,采用微波連續(xù)照射,反應(yīng)在回流下進(jìn)行,分別照射10、15、20min,停止照射后冷卻,析出白色固體,產(chǎn)率分別為65.3%,68.2%,69.8%??梢?jiàn),溫度對(duì)該反應(yīng)并無(wú)太大的影響,為了方便操作及縮短反應(yīng)時(shí)間,回流狀態(tài)下連續(xù)照射更方便,照射時(shí)間10min即可,再延長(zhǎng)照射時(shí)間對(duì)產(chǎn)率影響不大。

        另外,對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行了放大,原料2,6-二氯嘌呤增大到10mmol,其他反應(yīng)條件不變,100W微波連續(xù)照射10min,TLC檢測(cè)反應(yīng)完全,產(chǎn)物收率可達(dá)到86.1%。

        2.2 嘌呤6位取代衍生物的合成反應(yīng)條件及影響因素

        在不同的反應(yīng)條件下,合成2-氯嘌呤的6位取代衍生物3b~3f,反應(yīng)式如圖2所示,反應(yīng)結(jié)果見(jiàn)表1。

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        實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,2,6-二氯嘌呤與苯胺的反應(yīng)比較難進(jìn)行,本文嘗試以正丁醇為溶劑,以1.2eq的N,N-二異丙基乙胺為催化劑,苯胺配比0.9~10eq,攪拌反應(yīng)溫度80~120℃,攪拌至10h,或用三乙胺作催化劑(配比為1.2eq),用正丁醇或DMSO做溶劑,80℃攪拌10h,發(fā)現(xiàn)均未反應(yīng)。只有以DMSO為溶劑,120℃反應(yīng)才有產(chǎn)物生成。

        而采用微波輻射方法,以1.2eq的三乙胺為催化劑,苯胺配比為1eq,用正丁醇做溶劑,設(shè)定功率100 W,溫度120℃,照射20min,由TLC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完全,產(chǎn)率71.3%。

        2,6-二氯嘌呤與嗎啉、哌嗪、正丁胺、甲醇鈉的反應(yīng),在微波輻射下均能快速的進(jìn)行,不同的取代反應(yīng)物所需要的時(shí)間有所不同,但均有較高的產(chǎn)率,產(chǎn)物均為白色固體粉末。

        2.3 微波法合成6-環(huán)己基嘌呤2位取代產(chǎn)物結(jié)果

        以2-氯-6-環(huán)己胺嘌呤為原料,和一定量的苯胺在微波輻射下反應(yīng),反應(yīng)式如圖R

        表2 微波法合成2-苯胺基-6-環(huán)己胺基嘌呤(4)結(jié)果Table 2 Results of the reaction of 2-phenylamino-6-cyclohexylaminopurine(4)by microwave irradiation

        由表2可見(jiàn),微波法制備2-苯胺基-6-環(huán)己胺基嘌呤(4),不論是以正丁醇、乙醇或DMSO作溶劑,溫度80~180℃,如果原料的配比為1∶1.1,反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至60min,或是功率提高到300W,反應(yīng)均不能進(jìn)行完全,或產(chǎn)率較低。而采用無(wú)溶劑,用過(guò)量的苯胺反應(yīng),不論是130℃間歇微波照射還是在苯胺沸點(diǎn)下回流反應(yīng),反應(yīng)均可以進(jìn)行完全,收率較高。因此,微波法制備2-苯胺基-6-環(huán)己胺基嘌呤的較佳條件是在苯胺過(guò)量情況下,微波功率100W,連續(xù)微波照射反應(yīng)20min即可。

        2.4 微波輻射下“Reversine”(1)的合成結(jié)果

        “Reversine”(1)中間體4-嗎啉基苯胺反應(yīng)式如圖4所示。微波輻射下“Reversine”(1)的合成如圖5所示。

        “Reversine”(1)的微波合成比2-苯胺基-6-環(huán)己胺基嘌呤(4)容易,在正丁醇溶劑中回流即可反應(yīng),而且4-嗎啉苯胺的配比采用1∶1.1,由每10min的TLC檢測(cè)來(lái)看,20min時(shí)即有產(chǎn)物生成,隨著微波照射時(shí)間延長(zhǎng)至90min時(shí)反應(yīng)完全。產(chǎn)物“Reversine”(1)在正丁醇中有一定的溶解度,但不溶于乙酸乙酯,加入乙酸乙酯后產(chǎn)物析出,過(guò)量的4-嗎啉基苯胺抽濾時(shí)即可除去。由此可見(jiàn),用微波輔助方法合成“Reversine”(1),反應(yīng)迅速,產(chǎn)物收率可達(dá)70%以上,產(chǎn)物純度好。

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