范於菟，武祥龍，潘亞磊，翟遠坤，梅其炳

（西北工業(yè)大學生命學院 空間生物實驗模擬技術國防重點學科實驗室，陜西 西安710072）

苯甲酸琥珀酰亞胺酯是重要的藥物合成中間體，具有較強的活性，可與含氨基、羥基等的化合物反應生成酞胺、酯等化合物；可與含氮雜環(huán)縮合得苯甲酰胺類化合物，苯甲酰胺類化合物作為組蛋白去乙?；敢种苿┚哂酗@著的抗腫瘤活性[1，2］；可作為AMPA受體調(diào)節(jié)劑，在治療神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用[3］，有效緩解阿爾茨海默氏癥[4，5］、提高認知、改善記憶[6，7］；還可以合成苯甲酰氯類、苯甲酰肼類化合物。

目前有關苯甲酸琥珀酰亞胺酯的合成報道較少，因此對其合成方法及工藝的研究具有一定應用價值。作者在此以對甲氧基苯甲酸、3，4－二甲氧基苯甲酸、3，4，5－三甲氧基苯甲酸為原料，采用三氟乙酸N－琥珀酰亞胺酯為活化劑制備了3種苯甲酸琥珀酰亞胺酯。合成路線如圖1所示。

圖1 苯甲酸琥珀酰亞胺酯的合成路線Fig.1 Synthetic route of benzoic acid succinimidyl ester

1 實驗

1.1 試劑與儀器

所用試劑均為分析純。

X－4型數(shù)字顯微熔點儀（溫度未校正）；Bruker EQUINOXX55型紅外光譜儀（KBr壓片）；Varian INOVA－400MHz型核磁共振儀（溶劑CDCl3，內(nèi)標TMS）。

1.2 方法

1.2.1 三氟乙酸N－琥珀酰亞胺酯（Ⅱ）的合成

在反應瓶中加入三氟乙酸酐300mL（2mol），分批緩慢加入 N－羥基琥珀酰亞胺58.12g（0.5mol），室溫攪拌6h。減壓蒸出溶劑，得淡黃色冰狀固液混合物三氟乙酸N－琥珀酰亞胺酯（Ⅱ）90g。取少量化合物Ⅱ加至甲醇中，有氣泡冒出，表明產(chǎn)物活性好，合成成功。無需提純，直接用于下一步反應。

1.2.2 苯甲酸琥珀酰亞胺酯（Ⅲa～Ⅲc）的合成

取對甲氧基苯甲酸（Ⅰa）1.54g（0.01mol）溶解于50mL四氫呋喃中，再加入4mL無水吡啶和三氟乙酸N－琥珀酰亞胺酯6.33g（0.03mol），室溫攪拌4h，減壓蒸出溶劑，剩余物用80mL CH2Cl2溶解完全，用等體積1mol·L－1鹽酸洗滌3次，有機相用無水Na2SO4干燥，減壓蒸出溶劑，得白色固體對甲氧基苯甲酸琥珀酰亞胺酯（Ⅲa），產(chǎn)率86%。同法制得化合物Ⅲb、Ⅲc，產(chǎn)率分別為88%、86%。

2 結果與討論

2.1 化合物的波譜分析

2.2 反應投料比對產(chǎn)率的影響（表1 ）

表1 反應投料比對產(chǎn)率的影響Tab.1 The effect of reactant ratio on yield

由表1 可以看出，隨著反應投料比[n（三氟乙酸N－琥珀酰亞胺酯）∶n（取代苯甲酸），下同］的增大，3種苯甲酸琥珀酰亞胺酯的產(chǎn)率先升高后降低，在投料比為3∶1時，產(chǎn)率接近最大。因此，選擇最佳投料比為3∶1。

2.3 反應時間對產(chǎn)率的影響（表2 ）

由表2 可以看出，隨著反應時間的延長，3種苯甲酸琥珀酰亞胺酯的產(chǎn)率明顯升高；但當反應時間達到4h后，繼續(xù)延長反應時間，產(chǎn)率變化不大。因此，選擇最佳反應時間為4h。

表2 反應時間對產(chǎn)率的影響Tab.2 The effect of reaction time on yield

3 結論

從3種取代苯甲酸出發(fā)，采用三氟乙酸N－琥珀酰亞胺酯為活化劑室溫下簡單高效地合成了3種苯甲酸琥珀酰亞胺酯，確定最佳投料比及最佳反應時間分別為3∶1、4h?；衔锝Y構均經(jīng)1HNMR、IR表征確認。該反應條件溫和、環(huán)境友好、產(chǎn)率高，無需后處理即可用于后續(xù)反應，易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

[1]Suzuki T，Ando T，Tsuchiya K，et al.Synthesis and histone deacetylase inhibitory activity of new benzamide derivatives[J］.Journal of Medicinal Chemistry，1999，42（15）：3001－3003.

[2]Simonini M V，Camargo L M，Dong E，et al.The benzamide MS－275is a potent，long－lasting brain region－selective inhibitor of histone deacetylases[J］.Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA，2005，103（5）：1587－1592.

[3]Zarate C A，Manji H K.The role of AMPA receptor modulation in the treatment of neuropsychiatric diseases[J］.Experimental Neurology，2008，211（1）：7－10.

[4]Arai A C，Xia Y F，Rogers G，et al.Benzamide－type AMPA receptor modulators form two subfamilies with distinct modes of action[J］.The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2002，303（3）：1075－1085.

[5]Marenco S，Egan M F，Goldberg T E，et al.Preliminary experience with an ampakine（CX516）as a single agent for the treatment of schizophrenia：A case series[J］.Schizophrenia Research，2002，57（2－3）：221－226.

[6]Lynch G.AMPA Receptor modulators as cognitive enhancers[J］.Current Opinion in Pharmacology，2004，4（1）：4－11.

[7]Lynch G，Gall C M.Ampakines and the threefold path to cognitive enhancement[J］.Trends in Neurosciences，2006，29（10）：554－562.