張強(qiáng),成軍,趙昌松,袁征,蔡娟,萬(wàn)鋼,李鑫
(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院骨科,北京 100015)
慢性肝病骨營(yíng)養(yǎng)障礙是慢性肝病的主要并發(fā)癥之一,包括骨軟化癥、骨量減少和骨質(zhì)疏松癥等。骨質(zhì)疏松癥的主要表現(xiàn)是:全身骨量減少、骨小梁變細(xì)、斷裂、數(shù)量減少,皮質(zhì)骨多孔、變薄為特征,以致骨的脆性增高,骨折危險(xiǎn)性明顯增加增加的一種全身性骨病[1,2],本研究利用超聲骨密度檢查儀測(cè)定慢性肝病及健康對(duì)照組的骨密度,同時(shí)對(duì)患者做胸腰椎X線檢查,調(diào)查慢性乙型肝炎肝病骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折的患病情況。
1.1 一般資料
選取我院就診的慢性乙型肝炎患者300例(伴有或不伴有肝硬化為觀察組),男180例,女120例;年齡30~60歲,平均48歲;其中不伴肝硬化95例(記為不伴肝硬化組),慢性乙型肝炎合并肝硬化患者205例,每例患者均經(jīng)臨床確診,病程2~15年,平均3年;應(yīng)用Child-Pugh分級(jí):A級(jí)69例,B級(jí)62例,C級(jí)74例(三組分別記為肝硬化A組、肝硬化B組、肝硬化C組)和對(duì)照組;健康志愿者100例,男60例,女40例;年齡30~60歲,平均45歲;兩組研究對(duì)象均經(jīng)臨床確定排除可能影響骨質(zhì)疏松的其他疾病,如腎臟疾病、糖尿病、甲狀腺功能減退、原發(fā)性胃腸道疾病等,均未進(jìn)行骨質(zhì)疏松方面的治療。
1.2 儀器與方法
以Achilles Express超聲骨密度測(cè)定儀(GE公司,美國(guó))對(duì)受試者右足跟骨進(jìn)行測(cè)定,測(cè)量指標(biāo)包括寬波段超聲衰減(Broadband Ultrasound Attenuation,BUA)、超聲速度(Speed Of Sound,SOS)和硬度指數(shù)(SI),其中SI值按如下公式由儀器自動(dòng)給出:SI=0.67×BUA+0.28×SOS-420。測(cè)量工作由經(jīng)過(guò)專門培訓(xùn)的專人負(fù)責(zé),每次檢查前進(jìn)行儀器質(zhì)量保證。
1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 硬度指數(shù)以T值表示,T值=(所測(cè)骨密度值-正常年輕人群平均骨密度)/正常年輕人群骨密度的標(biāo)準(zhǔn)差。跟骨骨密度較同性別成人峰值骨量均值下降2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或以上為骨質(zhì)疏松,下降1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上但未達(dá)到2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者為骨量減少,以此來(lái)判斷跟骨密度情況。
1.4 影像學(xué)檢查 以GE通用X線機(jī)進(jìn)行胸腰椎X線片檢查,診斷椎體壓縮性骨折,記錄椎體壓縮骨折的部位,節(jié)段,以及發(fā)生骨折的原因。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,定量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,組間比較采用方差分析,多重比較采用SNK檢驗(yàn),定性資料采用頻率和率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述組間比較采用X2檢驗(yàn),P<0.05為差異具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 各組跟骨SI、骨質(zhì)疏松發(fā)生率
慢乙肝組的跟骨SI(83.99±11.86)與對(duì)照組跟骨SI(98.73±13.19)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=104.9,P<0.001)。慢乙肝組(92.09±13.45)、肝硬化 A 組(93.78±12.60)、B 組(80.26±11.38)、C 組(69.84±10.01)患者跟骨SI值明顯低于對(duì)照組跟骨SI(98.73±13.19),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。慢性乙型肝炎患者共有58例(19.33%)診斷為骨質(zhì)疏松,92例(30.67%)骨量減少。正常對(duì)照組6例(6%)診斷為骨質(zhì)疏松,10例(10%)骨量減少,慢性乙型肝炎患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=9.92,P=0.0016),慢性乙型肝炎患者骨量減少發(fā)生率較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=16.86,P<0.001)。慢性乙型肝炎患者共有 30 例(10%)發(fā)生椎體壓縮骨折,正常對(duì)照組3例(3%)發(fā)生椎體壓縮骨折,慢性乙型肝炎患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率較對(duì)照組有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01),慢性乙型肝炎患者中不伴肝硬化組與肝硬化A組患者椎體壓縮骨折發(fā)生率相近,分別為5.26%和5.80%,肝硬化B組和肝硬化C組椎體壓縮骨折發(fā)生率明顯升高,分別為14.52%和16.2%。
表1 各組跟骨SI值、骨質(zhì)疏松、椎體壓縮骨折發(fā)生率(%)
表1 各組跟骨SI值、骨質(zhì)疏松、椎體壓縮骨折發(fā)生率(%)
注:+為不伴肝硬化組vs對(duì)照組(t=3.48,P=0.005);a為肝硬化 A組 Vs對(duì)照組(t=2.44,P=0.033);b為肝硬化 B 組 Vs對(duì)照組(t=8.85,P<0.001);c為肝硬化 C 組 Vs對(duì)照組(t=15.77,P<0.001)。
椎體壓縮骨折[例(%)]觀察組 300 83.99±11.86 92(30.67%) 58(19.33%) 30(10%)肝硬化A組 69 93.78±12.60 a 15(21.74%) 12(17.39%) 4(5.80%)肝硬化B組 62 80.26±11.38 b 34(54.84%) 18(29.03%) 9(14.52%)肝硬化C組 74 69.84±10.01 c 28(37.84%)21(28.38%) 12(16.2%)對(duì)照組 100 98.73±13.19 10(10%) 6(6%) 3(3%)組別 n S I值 骨量減少[例(%)]骨質(zhì)疏松[例(%)]
2.2 壓縮骨折的數(shù)量、部位
慢性乙型肝炎患者中30例患者發(fā)生椎體壓縮骨折,多是由輕微外傷、坐車、提重物等原因引起,共有53個(gè)椎體壓縮骨折,平均每個(gè)患者有1.77個(gè)椎體發(fā)生骨折,53個(gè)椎體壓縮分布在胸腰段23個(gè),其次在腰段16個(gè)、胸段14個(gè)。而對(duì)照組的3例椎體壓縮骨折共有4個(gè)椎體發(fā)生骨折,分別為胸腰段2個(gè)、腰段1個(gè)和胸段1個(gè)。
3.1 慢性肝病患者骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生率
慢性肝病患者并發(fā)肝性骨營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率為 12~55%[1],以骨質(zhì)疏松(osteoporosis,OP)為主,其發(fā)生骨質(zhì)疏松骨折發(fā)病率較正常人群顯著增高,骨質(zhì)疏松患者常常由于輕微外力引發(fā)骨折,骨折常見(jiàn)部位是胸腰椎壓縮骨折占40%左右,其次是腕部、髖部和四肢骨折,常常造成患者長(zhǎng)期臥床、駝背畸形、行走困難、頑固性疼痛,以及血栓、肺部、泌尿系感染、褥瘡,危及生命,嚴(yán)重危害患者身心健康和生活質(zhì)量。西方國(guó)家常見(jiàn)的慢性肝病主要是[2,3]:膽汁淤積性肝病、酒精性肝病、丙型病毒性肝炎性肝病,因此報(bào)道的與這些相關(guān)性慢性肝病骨質(zhì)疏松研究較多,對(duì)慢性乙型病毒性肝病引起的骨質(zhì)疏松研究較少。在西方國(guó)家,原發(fā)性膽汁性肝硬化引起的骨病變最為常見(jiàn),多見(jiàn)于中年以上女性,病人常常會(huì)合并有骨質(zhì)疏松。
Guichelear等[2-4]的研究表明,膽汁淤積性肝病骨質(zhì)疏松的患病率為43.7~51.5%,椎體骨折發(fā)生率為9%[5]。酒精性肝病在西方國(guó)家也非常常見(jiàn),其骨質(zhì)疏松的發(fā)生率在30%[4],酗酒的人引起骨質(zhì)疏松并發(fā)骨折之機(jī)會(huì)約為一般人的2~3倍[6]。國(guó)外對(duì)膽汁淤積性肝病和酒精性肝硬化相關(guān)性骨病研究較多,對(duì)肝炎后肝硬化引起的骨質(zhì)疏松研究較少。研究表明,肝炎后肝硬化患者的骨質(zhì)疏松發(fā)生率在50%左右[7-9]。日本的研究者證實(shí),丙型病毒性肝炎患者合并骨質(zhì)疏松后骨折發(fā)生率為7.38%[10]。Schiefke等研究發(fā)現(xiàn)未進(jìn)展到肝硬化的慢性丙型肝炎患者骨密度明顯減低[7]。目前我國(guó)還沒(méi)有國(guó)人慢性肝病骨質(zhì)疏松發(fā)生率和椎體壓縮骨折發(fā)生率的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。
3.2 慢性肝病性骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)病機(jī)制
有研究發(fā)現(xiàn)66%肝硬化患者以及96%等待肝移植的患者存在維生素D缺乏[11]。乙型肝炎肝硬化患者存在骨形成減少和骨破壞過(guò)多兩種因素,從而引起肝性骨?。辉诠切纬蓽p弱的過(guò)程中1,25-(OH)2D3起著主要作用,在骨吸收增強(qiáng)的過(guò)程中IL-1α、IL-6、TNF-β起著重要的作用[12]。胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)是骨形成的調(diào)節(jié)因子,具有促進(jìn)有絲分裂、促進(jìn)成骨等作用。Raslan等[13]研究發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組及未合并肝硬化的丙型肝炎患者相比,丙型肝炎肝硬化患者的血清IGF-1水平及BMD明顯降低。護(hù)骨素(OPG)是一種分泌性糖蛋白,屬于腫瘤壞死因子超家族成員,RANKL通過(guò)結(jié)合破骨細(xì)胞前體和成熟細(xì)胞表面的RANK直接促進(jìn)破骨細(xì)胞形成,而OPG能夠與RANKL競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,從而抑制破骨細(xì)胞的分化和活性。慢性肝病與血清RANKL/OPG水平變化相關(guān),這種相關(guān)性又可以調(diào)節(jié)慢性肝病中骨量的丟失[14]。研究證實(shí),酒精可上調(diào)IL-6繼而激活RANKL來(lái)誘導(dǎo)骨丟失。Monegal[15]等研究22例肝硬化等待肝移植的患者,同樣發(fā)現(xiàn)病人血清OPG水平高于對(duì)照組,尤其在那些低骨量的病人明顯。慢性肝病患者體內(nèi)激活的炎性細(xì)胞分泌大量的炎性因子如 TNF、IL-1、IL-13、IL-6、IL-7、IL-11、IL-15以及IL-17,可通過(guò)激活破骨細(xì)胞前體或通過(guò)誘導(dǎo)成骨細(xì)胞產(chǎn)生RANKL而造成骨丟失。
3.3 慢性病毒性肝炎骨質(zhì)疏松、骨折的發(fā)病情況目前尚未見(jiàn)大樣本的流行病學(xué)調(diào)查研究報(bào)道慢性乙型肝炎肝病骨質(zhì)疏松椎體壓縮骨折的發(fā)病情況,國(guó)外在完成的小樣本臨床試驗(yàn)中,報(bào)道骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率存在較大差異,病毒性肝炎患者的骨質(zhì)疏松發(fā)生率在19~53%左右,骨折發(fā)生率為7%左右。Chen等[16]檢測(cè)了74例病毒性肝炎肝硬化患者的骨密度及X線檢查,發(fā)現(xiàn)患者腰椎骨密度低于對(duì)照組,與血25-羥維生素D和睪酮水平較高相關(guān),20%的肝硬化患者診斷為骨質(zhì)疏松癥,明顯高于對(duì)照組(10%),2例Child-Pugh C級(jí)的肝硬化患者合并腰椎壓縮骨折,而對(duì)照組無(wú)壓縮骨折病例。Gonzalez-Calvin通過(guò)觀察40例病毒性肝炎肝硬化患者的骨密度發(fā)現(xiàn)患者腰椎和股骨頸骨密度降低,骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率為43%[17]。Javed等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)100例患者乙型肝炎、丙型肝炎引起肝硬化骨質(zhì)疏松發(fā)生情況的研究顯示,26%的患者發(fā)生骨質(zhì)疏松,42%的患者被發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)減少,32%的患者骨密度在正常范圍,并得出結(jié)論骨質(zhì)疏松在乙型肝炎及丙型肝炎肝硬化患者中很常見(jiàn),骨質(zhì)疏松在肝臟疾病病程長(zhǎng)的患者更多發(fā),在病因或肝臟疾病的嚴(yán)重性與骨質(zhì)疏松間沒(méi)有明顯相關(guān)性。段雪飛等[19]觀察了32例乙型肝炎肝硬化患者的骨密度,發(fā)現(xiàn)14例合并骨量減少(44%),9例合并骨質(zhì)疏松(28%),與健康對(duì)照組相比有顯著性差異。但是這些研究均未涉及骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
我們的研究顯示,慢性乙型肝炎患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率為19.33%,骨量減少發(fā)生率為30.67%,骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折發(fā)生率為10%,與文獻(xiàn)報(bào)道的病毒性肝炎患者骨質(zhì)疏松和骨折發(fā)生率基本一致。對(duì)于肝硬化Child-pugh分級(jí)與骨質(zhì)疏松行椎體壓縮骨折發(fā)生率的相關(guān)性,隨著Child-pugh分級(jí)的升高,骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折發(fā)生率逐漸增高,這與隨著肝硬化病情進(jìn)展BMD逐漸降低有關(guān)。
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