王建華

利尿劑是肝硬化腹水的一線治療藥物。初發(fā)腹水患者反應良好，但是，隨著治療時間的延長，大約10%的腹水患者對大劑量利尿劑(螺內(nèi)酯400 mg/d或鹽酸阿米洛利30 mg/d加用呋塞米160 mg/d)無反應，即為難治性腹水［1］。大量穿刺放液(large volume paracentesis，LVP)配合白蛋白輸注是頑固性腹水的一線治療方法［2，3］。研究表明丹參注射液增加腎臟血流量，有利尿作用［4］。我們對肝硬化難治性腹水患者行大量穿刺放液聯(lián)合白蛋白輸注后，再給予丹參注射液靜脈腹腔內(nèi)注射輔助治療，對比觀察腹水緩解時間，同時重點測定患者尿水通道蛋白2(AQP2)含量，效果滿意，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年10月至2011年10月，我院收治的肝硬化難治性腹水60例，肝硬化診斷符合2000年西安會議肝硬化診斷標準［5］，難治性腹水的確定參照文獻［1］：必須經(jīng)過至少l周的強效利尿劑治療(螺內(nèi)酯400 mg/d或鹽酸阿米洛利30 mg/d加用呋塞米160 mg/d)和限鈉飲食(＜90 mmol/d)，體重減輕不超過1.5 kg/周。60例難治性腹水患者按隨機數(shù)字表法分為2組：治療組40例，其中男32例，女8例;年齡39～69歲，平均年齡50.2歲。Child-Pugh分級：B級18例，C級22例;肝炎后肝硬化34例，酒精性肝硬化5例，膽汁淤積性肝硬化1例。對照組20例，其中男12例，女8例;年齡35～72歲，平均年齡52.1歲;肝炎后肝硬化11例，酒精性肝硬化7例，膽汁淤積性肝硬化2例。Child-Pugh分級：B級14例，C級6例。2組年齡差異、性別分布、病因分布、Child-Pugh分級差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者給予常規(guī)保肝、利尿、補充維生素、支鏈氨基酸等支持處理，對照組在此基礎上采用LVP聯(lián)合白蛋白療法。具體方法：局麻下經(jīng)臍與左側(cè)髂前上棘連線中外1/3處穿刺排放腹水，速度以自然流出即可，每次排放腹水約2 500～5 000 ml，同時緩慢靜脈滴注人血白蛋白30～40 g(按每放1 L腹水輸注白蛋白8 g的比例)，術(shù)后多頭腹帶加壓，防止腹腔壓力驟減引起腹腔血管擴張而導致低血容量休克。每周1次，視病情連續(xù)治療2～4周，直至腹水消失。LVP聯(lián)合白蛋白治療期間及腹水消失后患者接受低劑量的利尿劑治療(螺內(nèi)酯20 mg/d加用呋塞米10 mg/d)。治療組在對照組治療的基礎上，每次排放腹水結(jié)束前向腹腔內(nèi)注射丹參注射液30 ml，加腹水稀釋至100 ml。出院后2組患者繼續(xù)口服低劑量的利尿劑(螺內(nèi)酯20 mg/d加用呋塞米10 mg/d)及保肝補充維生素等，治療組口服丹參片3片，3次/d。

1.3 腹水復發(fā)情況 出院后隨診12周。囑患者每日記錄體重、腹圍、24 h尿量，若出現(xiàn)體重較前1 d增加或(和)尿量較前1 d減少，立即門診檢查B超，以觀察腹水復發(fā)情況。

1.4 24 h AQP2測定 采用放射免疫分析法檢測AQP2水平。AQP2兔抗AQP2多克隆抗體購自美國Genemed Biotechnologies公司。操作方法參照說明書。尿標本的預處理：2組患者分別于治療前1 d和出院前1 d留取24 h尿，測定24 h尿AQP2。

1.5 統(tǒng)計學分析應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組腹水緩解時間比較 治療組腹水緩解時間明顯延長，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 2組治療前后24 h尿AQP2含量比較 治療組治療后24 h尿AQP2含量明顯減少，與本組治療前及對照組治療后比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表1 2組腹水緩解時間比較d，±s

表1 2組腹水緩解時間比較d，±s

注：與對照組比較，*P＜0.05

對照組(n=20)30.4±2.1

表2 2組24 h尿AQP2含量比較pmol，±s

表2 2組24 h尿AQP2含量比較pmol，±s

注：與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

對照組(n=20)1 031±50 1 026±45

3 討論

腹水是肝硬化由代償轉(zhuǎn)化為失代償?shù)囊粋€重要標志，難治性腹水則是失代償早中期轉(zhuǎn)化為晚期的重要表現(xiàn)。一旦出現(xiàn)難治性腹水，患者的中位生存期約為6個月［6］。肝移植是肝硬化難治性腹水及其并發(fā)癥最終的有效治療手段，但是費用昂貴及肝源有限，限制了它在基層醫(yī)院的應用。因此，充分的內(nèi)科綜合治療是必要的。LVP配合白蛋白輸注快速、安全、有效，是目前被廣泛接受的治療方法。2010 EASL指南推薦患者在LVP后需要接受小劑量利尿劑治療以防止腹水復發(fā)［3］。但患者此時對螺內(nèi)酯、呋塞米等常用的利尿劑不敏感，利尿劑并不能有效的預防或延緩LVP后的腹水復發(fā)［6］。

丹參的脂溶性成分主要是丹參酮，水溶性成分包括丹參素、原兒茶醛、丹參酚酸。丹參注射液有效成分主要為水溶性成分丹參素。丹參作用廣泛，能夠改善微循環(huán)［7，8］。該藥物能控制肝硬化活動期的炎性反應［9］，對肝硬化腹水有治療作用［10］。

根據(jù)以上研究現(xiàn)狀，本試驗對肝硬化難治性腹水患者行大量穿刺放液聯(lián)合白蛋白輸注，加用或不加用丹參輔助治療，隨診12周，對比觀察了腹水緩解時間。研究結(jié)果顯示，治療組腹水緩解時間較對照組明顯延長，這表明丹參輔助治療能夠延緩LVP后的腹水復發(fā)，效果優(yōu)于單用利尿劑。

水潴留是肝硬化腹水發(fā)生發(fā)展的基礎之一。腎臟集合管對水重吸收增加是一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。AQP2是僅存于腎臟集合管水通道，它參與了腎臟水的轉(zhuǎn)運。在AQP2蛋白由胞漿內(nèi)的囊泡轉(zhuǎn)移至胞膜的過程中，AQP2蛋白可能從腎臟集合管的主細胞上脫落或分泌出來，故有可能在尿液中檢測到。尿液AQP2蛋白水平可以代表腎臟AQP2蛋白表達量的水平［11］。王尊松等［12］發(fā)現(xiàn)肝硬化患者尿AQP2濃度明顯升高，并隨肝硬化嚴重程度加重而升高，且與自由水清除率呈負相關(guān)，認為AQP2參與了肝硬化腹水的產(chǎn)生。胡波等［13，14］發(fā)現(xiàn)，丹參能顯著降低糖尿病大鼠腎組織中AQP2蛋白和基因表達。我們對2組尿中24尿AQP2進行了檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組24 h尿AQP-2含量明顯低于本組治療前及對照組治療后，這表明丹參下調(diào)肝硬化腎AQP2表達。

綜上所述，丹參輔助白蛋白和大量穿刺放液治療肝硬化難治性腹水，能夠延緩LVP后的腹水復發(fā)，該作用可能是通過下調(diào)腎AQP2高表達實現(xiàn)的，LVP操作簡單，易于施行;丹參安全可靠，不良反應小且價格低廉。丹參輔助白蛋白和大量穿刺放液治療肝硬化難治性腹水值得在基層醫(yī)院推廣。

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12 王尊松，盧雪峰.肝硬化患者尿液中水通道蛋白-2含量變化的臨床意義.胃腸病學和肝病學雜志，2004，13：528-530.

13 胡波，范紅偉，鮑軍強，等.丹參對糖尿病腎損傷大鼠水液代謝異常與水通道蛋白調(diào)節(jié)機制探討.時珍國醫(yī)國藥，2011，22：356-358.

14 胡波，范紅偉，鮑軍強，等.丹參對糖尿病腎病大鼠腎臟水通道蛋白-2 表達的影響.時珍國醫(yī)國藥，2010，21：1103-1105.