張立新 汪宏斌 孫國貴 董桂蘭 劉衛(wèi)東

絕大多數(shù)中晚期鼻咽癌同步放化療的臨床研究表明，這種治療模式能顯著提高中晚期鼻咽癌患者的臨床療效，同時毒副反應(yīng)也明顯增加。隨著放療技術(shù)及放射生物學(xué)發(fā)展，腫瘤的局部控制率明顯提高，而遠處轉(zhuǎn)移已成為中晚期鼻咽癌治療失敗的主要原因。尋找高效低毒、且與放療毒性不相疊加的化療藥物，從而不明顯增加治療相關(guān)毒副反應(yīng)是中晚期鼻咽癌同步放化療綜合治療的主要方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月至2011年1月，共有75例Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌初治患者入組。采用隨機數(shù)字表，將62例患者隨即分為NR組和DR組，每組32例。NR組中男23例，女9例;平均年齡(45±11)歲;DR組中男22例，女10例;平均年齡(45±10)歲。2組患者的臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組鼻咽癌患者一般情況比較 例

1.2 入組標準 (1)經(jīng)組織病理學(xué)確診的鼻咽癌初治患者;(2)按照中國鼻咽癌臨床分期工作委員會通過的鼻咽癌2008分期標準，均為Ⅲ期～Ⅳa期;(3)年齡23～65歲;(4)無遠處轉(zhuǎn)移，心、肺、肝、腎正常功能;(5)Karnofsky評分≥70;(6)至少有一個單徑可測量的病灶(≥10 mm);(7)患者簽署放化療同意書。

1.3 治療方法 治療組:從開始調(diào)強放療第1天開始，奈達鉑30 mg/m2，每周1次，共5周。對照組:從開始調(diào)強放療第1天開始，順鉑30 mg/m2，每周1次，共5周。比較2組的療效和急性不良反應(yīng)。2組患者化療前常規(guī)應(yīng)用止吐藥5-HT3受體拮抗劑;療中出現(xiàn)血白細胞和血小板減少者給予粒細胞集落刺激因子和白介素-Ⅱ治療。重組人表皮生長因子外用溶液(金因肽)處理Ⅱ度以上口腔黏膜及頸部皮膚反應(yīng)。

1.4 療效評價及不良反應(yīng)觀察 每周復(fù)查血常規(guī)1次，每周檢查口咽黏膜、鼻咽部及頸部皮膚及淋巴結(jié)2次，每次化療前復(fù)查肝腎功能，治療前、治療結(jié)束后結(jié)束后1個月全面體格檢查。鼻咽原發(fā)灶檢查采用鼻咽間接鏡、鼻咽光導(dǎo)纖維鏡及鼻煙CT或鼻煙MRI檢查評價療效。毒副反應(yīng)采用WHO毒性分級標準0～Ⅳ級。

1.5 評價標準 患者每周復(fù)查血常規(guī)、每兩周復(fù)查生化常規(guī)及體檢，并于第5周末行MRI檢查。填寫臨床觀察表，對急性不良反應(yīng)記錄并處理，按實體瘤評價標準(RECIST)評價療效。分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)，有效率為CR+PR。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗及Fisher精確檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 治療后鼻咽原發(fā)性及頸部淋巴結(jié)消退情況2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

2.2 2組不良反應(yīng)比較 2組患者的白細胞、血小板、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、水平檢測無明顯差異(P＞0.05)，Ⅲ度急性口腔黏膜炎Ⅲ度頸部皮膚反應(yīng)、體重下降的發(fā)生率比較，亦無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。見表3。

表2 2組治療后鼻咽原發(fā)灶及頸部淋巴結(jié)消退情況

3 討論

鼻咽癌對放射線高度敏感，化療亦有較高有效率，早期患者預(yù)后好。而70%患者在診斷時已是局部晚期，單純放療效果差，晚期鼻咽癌患者單純放射治療的5年生存率為50% 左右，同步放化療的5年生存率為70% 左右［1-5］。治療失敗者中局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移各占一半。在比較同步放化療和單純放療的研究中，Chan等［6］PWHQEH-94臨床研究亞組分析發(fā)現(xiàn)同步放化療對于T3-4期患者效果明顯，而T1-2期患者卻沒有從中獲益。新輔助化療在局部晚期鼻咽癌綜合治療中的作用已基本被否定［7］，而輔助化療在鼻咽癌治療中也未能降低遠處轉(zhuǎn)移率和提高生存率［8］。

調(diào)強放療技術(shù)在保護周圍正常器官的同時使病變部位達到根治劑量成為可能。2006年以來，給予腫瘤原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)70～74 Gy，高危淋巴引流區(qū)60～66 Gy，預(yù)防照射區(qū)50～54 Gy的照射劑量已形成共識。治療局部晚期鼻咽癌所面臨的最大挑戰(zhàn)是如何防止遠處轉(zhuǎn)移。同步放化療可增加放射治療的敏感性、減少遠處轉(zhuǎn)移［9］，多數(shù)學(xué)者嘗試通過同步放化療來提高鼻咽癌的局部控制率和生存率、降低遠處轉(zhuǎn)移率?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明，同步放化療能夠顯著提高腫瘤的局部控制率(同步放化療后CR率為67%～85%)和患者的總生存率(5年無進展生存率為60%)［10-13］。越來越多的Ⅲ期臨床實驗已證實，同步放化療可使局部晚期NPC的5年生存率從原來的50%提高到70%。

然而，Psyrri等［14］經(jīng)長期隨訪的結(jié)果顯示:同步放化療用于頭頸部鱗癌:急性毒性反應(yīng)和治療結(jié)束3年后的晚期毒性反應(yīng)均顯著高于單純放療(P＜0.01)。國內(nèi)同步放化療Meta分析結(jié)果顯示同步放化療可以減少遠處轉(zhuǎn)移率并提高生存率，同步放化療遠處轉(zhuǎn)移率是單純放療的0.44倍;1、3、5總生存率分別是單純放療的2.00倍、2.31倍、2.37倍。但毒副反應(yīng)發(fā)生率也明顯增加，3/4度白細胞減少、胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜反應(yīng)分別是單純放療的 10.27 倍、6.34 倍、2.06 倍［15］。

黃曉東等［16］鼻咽癌同步放化療耐受性研究發(fā)現(xiàn)泰素和順鉑在急性并發(fā)癥方面有所不同，泰素組患者黏膜炎和皮膚炎較重，而順鉑則骨髓抑制較為明顯，均不是很理想的同步治療藥物。因此應(yīng)篩選新型的毒副作用低的藥物進行同步放化療，在提高療效的同時，不增加患者的急性毒副反應(yīng)。王凱等［17］研究發(fā)現(xiàn)與每周順鉑同步放化療相比，3周方案的化療并發(fā)癥有所增加，化療依從性差，但未影響放療的進行。

表3 2組鼻咽癌患者同步放化療不良反應(yīng)比較n=32，例

奈達鉑(CDGP)是日本研發(fā)的第二代缽類化合物，其研發(fā)目的在于降低使用順鉑(CDDP)相關(guān)聯(lián)的腎毒性。其作用機理是與DNA結(jié)合而抑制DNA復(fù)制，產(chǎn)生抗腫瘤活性。奈達鉑水溶性比順鉑高10倍，并且胃腸道反應(yīng)和腎毒性均明顯低于順鉑，臨床上已廣泛用于頭頸癌、肺鱗癌、食管癌、卵巢癌和宮頸癌等，在晚期宮頸癌奈達鉑同步放化療近期有效率為100%［18，19］。

余忠華等［20］應(yīng)用每周小劑量奈達鉑或順鉑同步放化治療局部晚期鼻咽癌的近期有效率分別為73.33%和76.67%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。龐丹梅等［21］將奈達鉑單藥用于局部晚期鼻咽癌同步放化療與順鉑加5-氟尿嘧啶聯(lián)合方案同步放化療比較療效相近似，總生存率、局部控制率及無復(fù)發(fā)生存率均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，奈達鉑單藥在惡心、嘔吐、口腔黏膜反應(yīng)較輕。

本研究中對奈達鉑單藥用于局部晚期鼻咽癌同步放化療，并與CDDP單藥同步放化療的近期療效及急性毒副反應(yīng)對比觀察。腫瘤放療劑量50Gy時鼻咽病灶消退率(P＞0.05)、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶消退率(P＞0.05)，全程放療結(jié)束后3個月鼻咽病灶消退率(P＞0.05)、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶消退率(P＞0.05)2組均無統(tǒng)計學(xué)差異。2組毒副反應(yīng)比較:NR vs DR皮膚反應(yīng)、黏膜反應(yīng)、吞咽困難/疼痛、中性粒細胞減少、惡心嘔吐、貧血、血小板減少。惡心嘔吐、血肌酐升高DR組均較NR組明顯(P＜0.05)。

同步放化療用于局部晚期鼻咽癌的理論基礎(chǔ)是:(1)化療的細胞毒作用使腫瘤縮小并使腫瘤細胞周期同步化，改善腫瘤細胞乏氧，起放療增敏作用。(2)干擾或抑制腫瘤細胞亞致死性損傷的修復(fù)，與放療起協(xié)同作用。(3)消滅亞臨床轉(zhuǎn)移灶［22，23］。

依據(jù)上述理論每周一次奈達鉑或順鉑能更好地起增敏作用，本研究中2組在近期療效方面無統(tǒng)計學(xué)差異，而奈達鉑單藥同步放化療毒副作用較低，患者耐受性好。所以，同步放化療可采用奈達鉑單藥每周一次方案，而奈達鉑每周的具體劑量和長期療效需要進一步研究。

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