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        斑蝥酸鈉維生素B6注射液對(duì)改善非小細(xì)胞肺癌多藥耐藥研究

        2013-10-10 12:17:58王迎利王麗萍李曉鳳馮志清
        關(guān)鍵詞:斑蝥酸鈉耐藥

        王迎利,王麗萍,李曉鳳,馮志清

        (包頭市腫瘤醫(yī)院,內(nèi)蒙古包頭 014030)

        非小細(xì)胞肺癌化療效果差,由于多藥耐藥的因素常導(dǎo)致化療失敗。為進(jìn)一步提高非小細(xì)胞肺癌的化療療效,我院對(duì)2009年1月至2010年6月的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行了以愛(ài)易舒聯(lián)合NP方案的臨床研究,現(xiàn)報(bào)道如下。

        1 材料與方法

        1.1 病例材料

        研究對(duì)象為2009年1月至2010年6月在我院住院的經(jīng)病理診斷為Ⅲ、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的患者80例,隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。其中實(shí)驗(yàn)組42例,女性20例,男性22例,年齡32~70歲,中位年齡42歲;鱗癌26例,腺癌16例,Ⅲ期24例,Ⅳ期18例。對(duì)照組38例,女性18例,男性20例,年齡31~58歲,中位年齡44歲;鱗癌24例,腺癌14例,Ⅲ期22例,Ⅳ期16例。所有患者Karnofsky評(píng)分≥60分,1個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行放化療且未用過(guò)愛(ài)易舒及方案,預(yù)計(jì)患者可接受2周以上化療。

        1.2 治療方法

        每周期化療前后檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、心電圖以及胸部CT。實(shí)驗(yàn)組:愛(ài)易舒50ml+0.9%氯化鈉注射液250ml靜脈點(diǎn)滴,聯(lián)合應(yīng)用NP方案(蓋諾25mg/m2第18天靜脈點(diǎn)滴,順鉑30mg/m2第2~4天靜脈點(diǎn)滴),對(duì)照組只用NP方案,2組患者均輔以止吐及水化等輔助治療。

        1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

        化療前后觀察可測(cè)量病灶CT影像,按照世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(NC)、進(jìn)展(PD)。計(jì)算有效率(CR+PR)及臨床受益率(CR+PR+NC)以及治療后1年生存率。

        1.4 毒性反應(yīng)

        按照世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)分為0~Ⅳ度。

        1.5 腫瘤藥敏試驗(yàn)

        因患者均為Ⅲ、Ⅳ期病例,實(shí)體瘤組織不易獲取,因此采用患者的外周血淋巴細(xì)胞代替腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)檢測(cè)[8],于化療前及化療2周期后進(jìn)行腫瘤藥敏試驗(yàn)。用淋巴細(xì)胞分離液從新鮮的外周血中分離淋巴細(xì)胞(2000r/min,20min),經(jīng)臺(tái)盼藍(lán)染色計(jì)數(shù)活細(xì)胞。用完全培養(yǎng)液調(diào)整細(xì)胞濃度為5×105/ml,接種細(xì)胞于96孔板。加藥:接種細(xì)胞后分別加抗癌藥,另設(shè)空白對(duì)照組(加細(xì)胞而不加藥)及調(diào)零組(只加培養(yǎng)液),每組4個(gè)復(fù)孔。加藥后將96孔板放置于CO2孵箱,37℃培養(yǎng)。MTT檢測(cè):加藥培養(yǎng)72h后,每孔加入5mg/ml MTT試劑10μl,繼續(xù)培養(yǎng)4h 再加入 DMSO100μl,放振蕩器震蕩15min使沉淀充分溶解,用酶標(biāo)儀(λ=570nm)測(cè)每孔的OD值,根據(jù)相對(duì)抑制率判斷藥物敏感性。相對(duì)抑制率=(對(duì)照孔平均OD值-加藥孔平均OD值)÷對(duì)照孔平均OD值×100%。淋巴細(xì)胞的相對(duì)抑制率>20%判斷為藥敏陽(yáng)性[11]。

        1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 12.0軟件統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或四格表確切概率法。

        2 結(jié)果

        2.1 2組近期臨床療效(見(jiàn)表1)

        表1 2組化療后近期臨床療效

        2.2 1年生存率

        經(jīng)隨訪獲得實(shí)驗(yàn)組42.9%(18/42),對(duì)照組36.8%(14/38),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

        2.3 毒副反應(yīng)(見(jiàn)表2)

        2.4 治療效果

        表3顯示,2組患者治療前、后腫瘤藥敏結(jié)果。

        表2 毒副反應(yīng)評(píng)定表

        表3 2組患者治療前、后腫瘤藥敏結(jié)果

        3 討論

        非小細(xì)胞肺癌約占全部肺癌的80%左右,晚期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后差,不治療的1年生存率僅為10%[7]。糖蛋白多藥耐藥(MDR)是指腫瘤細(xì)胞經(jīng)化療藥物作用后,不但對(duì)該種化療藥物且對(duì)那些從未接觸過(guò)的結(jié)構(gòu)和功能完全不同的其他化療藥也產(chǎn)生耐藥性。MDR是惡性腫瘤化療失敗的一個(gè)重要原因之一[1]。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì),每年死亡的癌癥患者中,90%以上與MDR有關(guān)。斑蝥是我國(guó)傳統(tǒng)的中草藥,為芫青科昆蟲南方大斑蝥或黃黑小斑蝥的干燥全蟲,味辛、熱,歸肝、胃、腎經(jīng),有大毒。據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)》記載,斑蝥具有散結(jié)消癓、破血逐瘀、攻毒蝕瘡的功效。南宋名醫(yī)楊士瀛在其著作《仁齋直指方論》中明確記載斑蝥可以治療癌癥。艾易舒為復(fù)方斑蝥酸鈉制劑,斑蝥酸鈉主要抗瘤成分為斑蝥素,是從斑蝥體內(nèi)提取的一種單萜烯類物質(zhì),它抑制癌細(xì)胞的核酸代謝及蛋白質(zhì)合成,使癌細(xì)胞的形態(tài)和功能發(fā)生改變,從而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡[1,3,4]。斑蝥素的毒性、刺激性很大,而斑蝥酸鈉是斑蝥素的半合成衍生物,抗腫瘤作用明顯優(yōu)于斑蝥素[6],故在臨床中刺激性較輕,尤其是愛(ài)易舒加入維生素B6后減輕了斑蝥酸鈉對(duì)靜脈的刺激,可刺激骨髓造血,升高白細(xì)胞[2,5],改善患者的一般狀況。從本研究可以看出,實(shí)驗(yàn)組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組,白細(xì)胞下降總發(fā)生率低于對(duì)照組,其他毒副反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,尤其是靜脈炎發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從藥敏試驗(yàn)我們觀察到,2組在治療前總敏感率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而治療后實(shí)驗(yàn)組總敏感率明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這說(shuō)明用愛(ài)易舒聯(lián)合NP方案治療非小細(xì)胞肺癌可以減少耐藥現(xiàn)象,提高藥物敏感性,故愛(ài)易舒具有逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的作用。腫瘤的多藥耐藥機(jī)制負(fù)載主要與運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白、,酶系統(tǒng)和細(xì)胞凋亡相關(guān)基因有關(guān)[10],而愛(ài)易舒具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用,可下調(diào)腫瘤細(xì)胞bcl-2基因的表達(dá),從而逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥。本研究觀察2組患者1年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但實(shí)驗(yàn)組有增高趨勢(shì),有待于進(jìn)一步的觀察和隨訪。本研究通過(guò)探討斑蝥酸鈉對(duì)細(xì)胞MDR的作用和機(jī)制,為中藥逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥提供了理論依據(jù),為中西醫(yī)聯(lián)合抗腫瘤提供了新的發(fā)展方向。

        [1]孫震曉,李家實(shí).去甲斑蝥素抗腫瘤研究熱點(diǎn)[J].西北藥學(xué)雜志,1998,13(5):227.

        [2]張俊平.小鼠體內(nèi)斑蝥素對(duì)白細(xì)胞白介素產(chǎn)生影響[J].藥理學(xué)報(bào),1992,10(3):263.

        [3]唐德芳,王明艷.幾種有毒動(dòng)物藥材及其有效成分抗腫瘤作用的研究發(fā)展[J].江蘇中醫(yī)藥,2007,39(11):92.

        [4]施秀青,徐瑞榮.斑蝥素及其衍生物抗腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2007,17(12):792.

        [5]高雪艷,江友琴.斑蝥酸鈉抗腫瘤作用的臨床療效評(píng)價(jià)[J].海峽藥學(xué),2008,20(5):89.

        [6]高倬,姜平,熊惠周,等.斑蝥素衍生物與鉑洛和物抗腫瘤活性的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,1999,19(1):37-38.

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        [9]徐萌.惡性腫瘤化療及其對(duì)策[M].北京:軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社,2002:123.

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        [11]魏素菊,史健,劉義冰,等.斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合NP方案治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].腫瘤防治研究,2005,32(12)787-789.

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