劉慶榮，范炳格，武 英，烏慶友，史桂林，王金鳳，李 紅

（1．河北醫(yī)科大學(xué)附屬唐山市工人醫(yī)院 血液科，河北 唐山063000；2．河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科；3．河北聯(lián)合大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院；4．撫寧縣婦幼保健院）

血栓性血小板減少性紫癜（TTP）是一種少見的致命性的多系統(tǒng)微血管血栓－出血綜合征，患者多起病急驟，病情十分兇險(xiǎn)，進(jìn)展很快，死亡率非常高，并且很容易誤診，早期的診治能明顯改善患者的預(yù)后并且降低病死率［1－2］。其典型病理特征為廣泛透明血栓形成，從而繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，導(dǎo)致血漿D－D水平的增高，血漿D－D是反映高凝狀態(tài)及纖溶亢進(jìn)的一種重要分子標(biāo)志物［3］，因此血漿D－D的變化，最能反映TTP患者微血栓形成及纖溶亢進(jìn)的控制情況，進(jìn)而顯示出TTP的聯(lián)合干預(yù)效果。我院從1999年6月－2012年5月，用TPE聯(lián)合Ani治療TTP，通過檢測(cè)血漿D－D變化，以了解Ani在TTP的治療中纖溶亢進(jìn)改善情況，現(xiàn)將聯(lián)合干預(yù)結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選取1999年6月－2012年5月我院血液內(nèi)科、急診科、婦產(chǎn)科、ICU科、燒傷科、普外科、呼吸內(nèi)科、收治的住院患者68例，男35例，女33例，年齡19－74歲。經(jīng)過相關(guān)的臨床檢查，都符合TTP的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，隨機(jī)把56例TTP病人分成兩組。聯(lián)合干預(yù)組34例，男性18例，女性16例，年齡22－74歲，平均年齡（48．29±10．18）歲；對(duì)照組34例，男性17例，女性17例，年齡19－74歲，平均年齡（48．25±10．23）歲。年齡、性別、并發(fā)癥的比較，兩組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組具有可比性。聯(lián)合干預(yù)前及聯(lián)合干預(yù)后的第2，5，10，16，21d，監(jiān)測(cè)兩組病人血漿D－D變化，并且比較兩組的預(yù)后。

1．2 儀器與試劑 法國(guó)STAGO公司生產(chǎn)STA－R Evolution全自動(dòng)血凝儀，5415D臺(tái)式高速離心機(jī)，美國(guó)COBE Spectra血細(xì)胞分離儀，法國(guó)STAGO公司生產(chǎn)STA－Liatest D－Di試劑盒，北京南格爾生物科技公司生產(chǎn)ACD－A血液保存液。

1．3 方法 病人確診后給予PE進(jìn)行治療，使用美國(guó)COBE Spectra血細(xì)胞分離機(jī)進(jìn)行TPE，采用新鮮冰凍血漿作為置換液，使用ACD－A作為抗凝劑，術(shù)前口服10%葡萄糖酸鈣20ml防止低鈣反應(yīng)，肌注地塞米松磷酸鈉5mg、苯海拉明20mg防止血漿產(chǎn)生過敏反應(yīng)。將病人的血球壓積、體重、身高輸入血細(xì)胞分離機(jī)，然后機(jī)器自動(dòng)生成抗凝劑的流速、采血的速度、置換血漿速度、置換液輸入的速度、抗凝劑的比例。聯(lián)合干預(yù)組采用Ani 25mg／m2／d同時(shí)加入5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，持續(xù)時(shí)間為2－2．5小時(shí)，連續(xù)應(yīng)用21天，同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用PE，TPE的劑量為40ml／kg／d，TPE的頻率為：第1周每日進(jìn)行1次，第2周隔日應(yīng)用1次，第3周一共兩次。對(duì)照組只用PE治療，方案、用法以及用量同聯(lián)合干預(yù)組。所有病人均于清晨安靜平臥空腹采集肘靜脈空腹血2ml，按靜脈血∶檸檬酸鈉9∶1混勻，標(biāo)本以3000r／min離心10min后，留取血漿2h內(nèi)完成檢驗(yàn)，采用免疫比濁法測(cè)定血漿D－D。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Excel建立數(shù)據(jù)庫，等級(jí)資料使用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較，計(jì)量資料均應(yīng)用t檢驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。全部資料都采用SPSS 17．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行結(jié)果的統(tǒng)計(jì)與分析，P＜0．05表示差異有顯著性。

2 結(jié)果

2．1 兩組血漿D－D數(shù)值變化比較 兩組治療前及治療后第2天，血漿D－D的數(shù)值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，（P＞0．05）；在治療過程的第5，10，16，21d兩組的血漿D－D含量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。見表1。

2．2 兩組療效比較 聯(lián)合干預(yù)組34例，其中26例臨床治愈，7例有效，1例患者治療過程中死于腦出血，其總有效率是97．1%。對(duì)照組34例，22例治愈出院，5例有效，7例無效：其中1例反復(fù)癲癇大發(fā)作，導(dǎo)致循環(huán)及呼吸衰竭死亡；1例腎功能衰竭進(jìn)行性加重，病危家屬放棄治療自動(dòng)出院；2例因肺感染、貧血加重導(dǎo)致心衰死亡；3例死于腦出血，其總有效率是79．4%。兩組的有效率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。見表2。

表1 聯(lián)合干預(yù)治療組與對(duì)照組血漿D－二聚體（μg／ml）動(dòng)態(tài)變化比較（n＝34）（ˉx±s）

表2 干預(yù)組與對(duì)照組臨床療效比較（例）

3 討論

血栓性血小板減少性紫癜，為血栓性微血管病（Thrombotic Microangiopathies）的一種亞型。此類病人全身小血管有廣泛分布的透明血栓，具有起病急驟、病情嚴(yán)重、病死率高以及進(jìn)展快的特點(diǎn)［5］。其典型的病理損害為終末小動(dòng)脈內(nèi)以及毛細(xì)血管內(nèi)血栓的形成。到目前為止，大部分學(xué)者認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是TTP發(fā)病的始動(dòng)因素。當(dāng)各種原因?qū)е卵軆?nèi)皮細(xì)胞受到損傷時(shí)，循環(huán)血中的血小板即和暴露的血管內(nèi)皮下成分進(jìn)行黏附，并且通過黏附延伸以及聚集，從而形成血小板血栓。血小板黏附作用主要是由抗血管性假血友病因子（vWF）、血小板膜糖蛋白Ib／IX與膠原相結(jié)合而完成。Tsai［6］與Furlan［7］曾先后鑒定出了抗血管性假血友病因子裂解蛋白酶，其作用為切割UL－vWF，從而防止血管內(nèi)血小板的聚集以及血栓的形成。由于TTP病人血漿中先天性或獲得性vWF－裂解蛋白酶（ADAMTS13）缺乏或ADAMTS13功能活性受抑制，所以不能裂解這種超大分子量的vWF，進(jìn)而導(dǎo)致血小板大量黏附和聚集，從而導(dǎo)致?lián)p傷的微血管內(nèi)形成血小板血栓［8］。

當(dāng)TTP患者大量血管內(nèi)微血栓形成時(shí)，則纖容酶原經(jīng)由內(nèi)外激活途徑激活，使血栓廣泛溶解，以使血管保持通暢［9］，纖溶酶（PLn）的大量形成，可將纖維蛋白（Fbn）／纖維蛋白原（Fbg），水解成為纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP／FgDP）［10］。FDP 由以下物質(zhì)組成：D－D 及中間片段（Intermediate fragments），X－寡聚體（X－oligomer）及片段 E（Fragment E）。其中，X－寡聚體及D－D均含D－D單位，是纖維蛋白原裂解的最主要成分。而且它在血漿中穩(wěn)定性高、敏感度高、特異性強(qiáng)，是提示凝血因子活化及纖溶啟動(dòng)的最敏感的分子標(biāo)志物，所以血漿D－D的含量變化，最能體現(xiàn)TTP患者微血栓形成及纖溶亢進(jìn)的控制情況，因此我們選擇血漿D－D數(shù)值變化作為評(píng)價(jià)TTP治療效果的最主要觀察指標(biāo)。

目前國(guó)內(nèi)尚未見到有關(guān)TTP與血漿D－D之間相關(guān)聯(lián)的報(bào)道，我們對(duì)68例病人分2組，用不同方法治療進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合干預(yù)組在治療的第5、10、16、21天，血漿D－D數(shù)值明顯低于對(duì)照組，提示Ani能夠有效控制TTP病人微血栓的形成以及纖溶亢進(jìn)的進(jìn)展，進(jìn)而加速病情的改善。兩組療效比較：聯(lián)合干預(yù)組總有效率達(dá)97．1%，對(duì)照組總有效率為79．4%，經(jīng)過秩和檢驗(yàn)，2組差異有顯著性（P＜0．05），表明實(shí)驗(yàn)組的總有效率明顯高于對(duì)照組。本實(shí)驗(yàn)表明，Ani聯(lián)合TPE能更好控制TTP患者引起的微血栓及由此導(dǎo)致的纖溶亢進(jìn)，并提高其治療總體療效。

Ani在經(jīng)典藥理中被分類為 M乙酰膽堿受體的競(jìng)爭(zhēng)性阻斷藥。近些年來，我國(guó)的科學(xué)工作者研究發(fā)現(xiàn)Ani具有對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用，能夠抑制細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化作用［11］進(jìn)而減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減少TTP發(fā)生的始動(dòng)因素。Ani還可嵌入細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層［12］，增強(qiáng)細(xì)胞膜的流動(dòng)性，改善血液的流態(tài)與微循環(huán)，抑制血小板的聚集，抑制血栓素合成，進(jìn)而抑制TTP患者微血管血栓的形成。Ani抑制血小板的聚、抑制血栓素合成等作用機(jī)理，用于TTP的治療，取得了良好的療效。我們?cè)贏ni聯(lián)合PE治療TTP在實(shí)驗(yàn)的過程中，Ani未導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，筆者認(rèn)為Ani是TTP的治療中安全并且有效的輔助藥物，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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