史文麗 劉飛飛 張曉鋒 李建宇

乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎 (hepatitis B virus-associated glomerulonephritis HBV-GN)是治療上較為棘手的病癥，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前國內(nèi)外均無統(tǒng)一的診斷及治療原則可循。HBV-GN的主要臨床特征是緩慢起病，血尿和蛋白尿，部分病例可表現(xiàn)為腎病綜合征，少數(shù)可伴腎功能損害甚至腎功能衰竭。本文對36例HBV相關(guān)性腎炎患者證候的特點(diǎn)以及中藥治療效果進(jìn)行了分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2005年6月－2009年6月我院住院患者36例。治療組18例:男13例，女5例;年齡14～56歲，平均 (31.3±10.2)歲;病程 (14±11)個(gè)月;肝功能正常16例，肝功能異常2例;HBV DNA(熒光定量PCR測定，下同):102copies/ml＜HBV DNA≤104copies/ml者13例，＜102copies/ml者5例;腎活組織檢查示膜性腎病14例，系膜增殖腎炎4例。對照組18例:男14例，女4例;年齡16～55歲，平均 (30.7±9.6)歲;病程 (15±10)個(gè)月;肝功能正常17例，肝功能異常1例;102copies/ml＜HBV DNA≤104copies/ml者12例，HBV DNA＜102copies/ml者6例;腎活組織檢查示膜性腎病13例，系膜增殖腎炎5例。兩組患者性別、發(fā)病年齡、病理類型及病程差異無顯著性意義。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按1989年北京會(huì)議建議的標(biāo)準(zhǔn)［1］，其中第3條為最基本條件，即腎切片中找到HBV抗原 (HBsAg)。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn) 診斷符合以下標(biāo)準(zhǔn)，①臨床指標(biāo):血清HB-sAg、尿蛋白、尿潛血試驗(yàn)均陽性，180μmol/L＜血肌酐(SCr)＜440μmol/L;②病理診斷為膜性腎病或系膜增殖性腎炎，免疫組織化學(xué)HBsAg檢測陽性;③HBV DNA≤104copies/ml;④中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn):依據(jù)文獻(xiàn)［2，3］中的判定標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①急性腎炎綜合征、急性腎功能不全;②除外原發(fā)性腎小球腎炎與狼瘡腎炎等其他繼發(fā)性腎小球疾病。接受治療前均行腎活組織檢查，腎組織行HE、PAS、PASM、Masson染色、免疫熒光 (IgG、IgA、IgM)、免疫組織化學(xué)HBsAg檢測。

1.5 治療方法 患者入組后6個(gè)月內(nèi)均不接受核苷類或干擾素抗病毒治療;對照組患者用百令膠囊 (杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn))6.0g/d，分3次服。治療組患者用中藥白水方煎劑 (生黃芪、土茯苓、白花蛇舌草、生地黃各30g，當(dāng)歸、女貞子、仙鶴草、虎杖各15g，丹參20g。)水煎服，1劑/d，分2次服。療程一般為6個(gè)月。伴高血壓者可合并使用鈣離子拮抗劑，未用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。有肝功能損害者，均給予保肝治療。

1.6 觀察指標(biāo)和方法 ①治療前后分別觀察患者面肢浮腫、尿有泡沫、倦怠乏力、腰膝酸軟、脘腹脹滿、口干、口苦、惡心嘔吐、耳 鳴、手足心熱、大便粘滯等癥狀和面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣、脅下積塊等體征，并按中醫(yī)證候正常為0分、輕度為1分、中度為2分、重度為3分的標(biāo)準(zhǔn)計(jì)分。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):在治療前、治療12周、24周分別檢測兩組患者的膽固醇 (TC)、甘油三酯 (TG)、尿素氮、SCr值，尿蛋白或24小時(shí)尿蛋白值。

1.7 中醫(yī)證候療效判定 按中醫(yī)證候療效指數(shù) (N)=(治療前計(jì)分－治療后計(jì)分)/治療前計(jì)分×100%的公式計(jì)算N。顯效:N≥70%;有效:30%≤N＜70%;無效:N＜30%。

1.8 臨床療效觀察 ①完全緩解:中醫(yī)證候療效指數(shù) (N)≥70%，尿蛋白轉(zhuǎn)陰性，或24小時(shí)尿蛋白定量正常;尿紅細(xì)胞數(shù) (RBC)正常，或尿沉渣紅細(xì)胞數(shù)正常;腎功能正常，血清HBV DNA＜102copies/ml;②顯效:尿蛋白減少2個(gè)(+)，或24小時(shí)尿蛋白定量減少≥40%;尿RBC減少≥3個(gè)/HP(高倍視野)或1個(gè) (+)，或尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查≥40%;腎功能正?；蚧菊?(與正常值相差不超過15%);血清HBV DNA＜102copies/ml;③有效:尿蛋白減少1個(gè)(+)、或24小時(shí)尿蛋白定量減少＜40%;尿RBC＜3個(gè)/HP或1個(gè) (+)，或尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查＜40%;腎功能正常或有改善;血清HBV DNA≤104copies/ml;④無效:臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查均無改善或加重者。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SASS 9.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用±s表示，組間比較用F檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn);P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癥狀體征表達(dá)頻數(shù) 見表1。

表1 乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎患者的癥狀體征表達(dá)頻數(shù)

從表1可見，HBV相關(guān)性腎炎患者常見的癥狀依次為:倦怠乏力、尿有泡沫、腰膝酸軟、腰痛、脘腹脹滿、尿赤、面肢浮腫、大便粘滯、兩目干澀、手足心熱、耳鳴、口干咽燥等;體征依次為:面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣、脅下積塊等。

2.2 中醫(yī)證型與出現(xiàn)頻數(shù) 見表2。

表2 HBV相關(guān)性腎炎患者的中醫(yī)證型與出現(xiàn)頻率

從表2可見，HBV相關(guān)性腎炎中醫(yī)證型以脾腎兩虛、熱毒內(nèi)蘊(yùn)、腎絡(luò)瘀阻最為常見，其次是肝腎陰虛、肝郁脾虛證，脾腎陽虛證出現(xiàn)最少;并且同一患者可有幾個(gè)證型重疊，以脾腎兩虛證與濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、腎絡(luò)瘀阻證重疊最為常見。

2.3 中醫(yī)證候積分變化 治療組患者倦怠乏力、尿有泡沫、腰膝酸軟、面肢浮腫等癥狀有明顯的改善，與對照組比較P＜0.01。由表3可見，兩組在治療前中醫(yī)證候總積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療12周、24周后，治療組中醫(yī)證候總積分的均數(shù)較基線明顯降低，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01)。表明使用中藥白水方的治療組患者在改善癥狀方面明顯優(yōu)于對照組。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候總積分變化(±s，分)

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候總積分變化(±s，分)

①F=1.840，①P=0.152;②F=23.030，②P=0.000;③F=29.390，③P=0.000

組別 n 中醫(yī)證候積分治療前① 治療12周② 治療24周③治療組18 5.90±3.03 7.62±3.12 8.33±3.34 18 8.43±2.84 3.50±1.76 1.42±2.32對照組

2.4 兩組患者治療后臨床療效情況 見表4。治療6個(gè)月時(shí)治療組的完全緩解率33.33%，與對照組16.67%比較差異無顯著性意義 (P＞0.05);治療組總有效率88.89%，與對照組66.67%相比差異有顯著性意義 (P＜0.05)。提示白水方在改善HBV相關(guān)性腎炎患者中醫(yī)證候方面明顯優(yōu)于對照組。

表4 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.5 治療前后主要臨床指標(biāo)的變化 見表5。

表5 兩組患者治療前后相關(guān)化驗(yàn)指標(biāo)的變化

2.5.1 24小時(shí)尿蛋白定量 治療組患者治療后比治療前尿蛋白明顯減少，3個(gè)月時(shí)P＜0.05，6個(gè)月時(shí)更有明顯減少 (P＜0.01)，其中4例尿蛋白完全轉(zhuǎn)陰，12例尿蛋白明顯減少，兩例無改善。對照組治療后與治療前相比，3個(gè)月時(shí)尿蛋白減少不明顯 (P＞0.05)，6個(gè)月后明顯減少 (P＜0.05)，其中兩例尿蛋白完全轉(zhuǎn)陰，10例尿蛋白明顯減少，6例無改善。組間比較:治療組與對照組進(jìn)行比較差異具有顯著性意義 (6個(gè)月時(shí)，P＜0.05)。

2.5.2 血漿白蛋白的變化 治療3個(gè)月時(shí)，治療組患者血漿白蛋白即較治療前明顯上升 (P＜0.05)，但對照組與治療前相比差異無顯著性意義 (P＞0.05);治療6個(gè)月時(shí)，治療組患者血漿白蛋白較治療前顯著上升 (P＜0.01)，對照組也明顯升高 (P＜0.05);6個(gè)月時(shí)兩組間血漿蛋白水平的差異無顯著性意義 (P＞0.05)。

2.5.3 血肌酐 (SCr) SCr值是臨床衡量腎臟疾病進(jìn)展程度的常用指標(biāo)。降低患者SCr水平，能延緩腎功能減退。本組結(jié)果顯示，與治療前相比，治療3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)，治療組患者SCr下降水平均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＜0.05或P＜0.01)，而對照組患者SCr均無明顯下降 (P＞0.05);治療6個(gè)月時(shí)，治療組患者SCr水平明顯低于對照組 (P＜0.05)。

2.5.4 血脂 治療3個(gè)月時(shí)，兩組患者血清TG和TC水平與治療前相比，差異均無顯著性意義 (P＞0.05)。治療6個(gè)月時(shí)治療組患者的TG和TC水平均較治療前明顯降低 (P＜0.05)，對照組則無顯著變化 (P＞0.05)。

2.6 不良反應(yīng) 治療過程中患者未見有不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

HBV相關(guān)性腎炎 (HBV-GN)是HBV感染后一種主要肝外病變，是常見的HBV作為抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，抗原抗體相結(jié)合形成可溶性免疫復(fù)合物 (CIC)沉積在腎小球，引起免疫性相關(guān)炎癥?？梢园l(fā)生在乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎、慢性乙型肝炎的不同階段，癥狀各不相同。HBV相關(guān)性腎炎最常見病理類型是膜性腎病 (HBV-MN)，其次為系膜毛細(xì)血管性腎炎 (HBV-MSPGN)［4］。臨床主要以浮腫、血尿、蛋白尿和HBV標(biāo)志物陽性為特點(diǎn)。病變早期以蛋白尿、血尿等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常為主，病變后期可見水腫等癥狀。處理不當(dāng)易發(fā)展成為腎功能衰竭，因而控制高血壓、高脂血癥及減少蛋白尿有助于改善其預(yù)后［3～6］。

對于HBV-GN的治療，目前國內(nèi)外均缺乏標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，但普遍強(qiáng)調(diào)抗病毒治療，對激素和免疫抑制劑的使用還存在爭議。激素可延緩宿主清除HBV的能力，增加病毒復(fù)制，引起肝臟損害。同時(shí)，免疫抑制劑大多對肝臟有損害［7，8］。故有學(xué)者認(rèn)為肝炎活動(dòng)或有HBV復(fù)制指標(biāo)活躍時(shí)不宜應(yīng)用激素和 (或)免疫抑制劑［9］。

HBV相關(guān)性腎炎屬中醫(yī)學(xué)尿血、虛損、尿濁、瘀血、水腫等范疇。其病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)。本虛以脾腎為主，標(biāo)實(shí)以濕熱痰瘀毒膠結(jié)為特點(diǎn)。其發(fā)病過程為濕熱疫毒深伏于肝，入于血分，形成濕熱痰瘀毒膠結(jié)，下注于腎，損及腎絡(luò)，絡(luò)損血溢，即血尿;脾失健運(yùn)，清濁不分，腎失封藏，水谷精微不歸正道，即尿蛋白。結(jié)合西醫(yī)對HBV相關(guān)性腎炎機(jī)理的認(rèn)識(shí)，免疫復(fù)合物沉積于腎小球當(dāng)屬中醫(yī)濕熱痰瘀毒膠結(jié)，閉阻肝絡(luò)腎絡(luò)，其不僅是病理產(chǎn)物，而且在本病的發(fā)生中起著關(guān)鍵的作用，貫穿于疾病的始終。正符合“頑癥從痰”、“怪病多痰”、“久病入絡(luò)”的觀點(diǎn)。故治療本病應(yīng)以健脾益腎、清熱解毒、活血祛瘀、化瘀通絡(luò)為大法。在組方中，除用生黃芪、女貞子、生地益氣健脾補(bǔ)腎外，應(yīng)加重祛邪的治療。即免疫復(fù)合物的清除。就是通過土茯苓、白花蛇舌草、虎杖等清熱解毒的中藥抑制HBV;當(dāng)歸、丹參、仙鶴草等活血化瘀的中藥抑制免疫復(fù)合物的沉積，最終達(dá)到消除蛋白尿、血尿，保護(hù)腎功能的目的。

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