龔建平， 姚宇鋒， 秦建偉， 唐金海

雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受 體(progesterone receptor，PR)的表達(dá)是乳腺癌治療和判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。不同的ER、PR表達(dá)水平?jīng)Q定了乳腺癌對(duì)雌激素的依賴程度，ER、PR高表達(dá)的乳腺癌能夠?qū)?nèi)分泌治療產(chǎn)生更好的反應(yīng)［1］。本研究的目的是通過將絕經(jīng)這一條件納入分析后，了解人體內(nèi)環(huán)境雌激素水平對(duì)ER、PR表達(dá)的影響，以期進(jìn)一步了解Luminal A型乳腺癌的生物學(xué)特性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析江蘇省腫瘤醫(yī)院2008年1月至2012年10月間收治的乳腺癌患者的臨床資料，根據(jù)參考文獻(xiàn)［2］的免疫組化分子分型的方法，共選取出 ER+，PR+，HER-2－或 +(如果為++，則進(jìn)一步行FISH檢測(cè)為陰性)，Ki-67≤14%的Luminal A型乳腺癌患者135例，均為女性，年齡28～75歲，中位年齡48歲。絕經(jīng)前患者47例，絕經(jīng)后患者88例。全部病例經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)，具有完整的病理檢查報(bào)告(包括腫瘤大小，病理類型，核分級(jí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，ER、PR、HER-2、Ki-67 的免疫組化分析)，具體見表1。其中ER、PR、Ki-67陽性定義為表達(dá)產(chǎn)物定位于細(xì)胞核內(nèi)，HER-2陽性定義為以細(xì)胞膜連續(xù)無間斷強(qiáng)染色者為陽性細(xì)胞。陽性百分率采用計(jì)數(shù)估計(jì)半定量判斷標(biāo)準(zhǔn)，即選取5個(gè)不同高倍鏡視野，計(jì)數(shù)500個(gè)細(xì)胞，計(jì)算出其中陽性細(xì)胞數(shù)的百分率。

表1 Luminal A型乳腺癌患者的病理資料

1.2 ER、PR表達(dá)水平劃分 定義ER、PR高表達(dá)(H)為＞50%、低表達(dá)(L)為≤50%，根據(jù) ER、PR的不同表達(dá)水平，將入組的135例Luminal A型乳腺癌患者分為 ER-H/PR-H、ER-H/PR-L、ER-L/PRH、ER-L/PR-L 4組，其中 ER-H/PR-H 63例、ER-H/PR-L 53例、ER-L/PR-H 4例、ER-L/PR-L 15例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 全部數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 13.0軟件，絕經(jīng)前后ER、PR表達(dá)水平差異采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料間差異采用χ2檢驗(yàn)，ER、PR相關(guān)性采用線性回歸分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 絕經(jīng)前后ER、PR表達(dá)水平 絕經(jīng)前ER表達(dá)水平為(65.9±20.7)%，絕經(jīng)后為(66.7 ±18.2)%，前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.817)。絕經(jīng)前PR表達(dá)水平為(55.8±22.7)%，絕經(jīng)后為(50.5±20.5)%，前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.166)。

2.2 ER、PR不同表達(dá)分組與絕經(jīng)的關(guān)系 絕經(jīng)前ER-H/PR-H 表達(dá)最常見(63.8%)，ER-H/PR-L 表達(dá)在絕經(jīng)后最常見(51.1%)，在絕經(jīng)前少見(17.0%)。具體見表2。

表2 ER、PR不同表達(dá)與絕經(jīng)的關(guān)系

2.3 ER、PR的相關(guān)性分析 絕經(jīng)前ER與PR具有顯著相關(guān)性(P=0.003)，絕經(jīng)后ER與PR亦具有相關(guān)性(P=0.047)，但較絕經(jīng)前有所減弱。見圖1、2。

圖1 絕經(jīng)前ER與PR的相關(guān)性(Pearson 相關(guān)系數(shù) =0.43，P=0.003)

圖2 絕經(jīng)后ER與PR的相關(guān)性(Pearson 相關(guān)系數(shù) =0.21，P=0.047)

3 討論

我們針對(duì)Luminal A型乳腺癌的不同ER、PR表達(dá)水平進(jìn)行分組后發(fā)現(xiàn)，ER-H/PR-H在絕經(jīng)前最常見，ER-H/PR-L在絕經(jīng)后患者中最常見。PR是雌激素信號(hào)通路的下游基因，雌激素與ER結(jié)合成復(fù)合物，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，誘導(dǎo)PR的表達(dá)。PR的表達(dá)有賴于有活性的ER表達(dá)，如果缺少足夠的雌激素刺激，將導(dǎo)致雌激素信號(hào)通路無法激活，引起PR表達(dá)水平的下降。既往研究認(rèn)為，PR下調(diào)存在兩種機(jī)制，即雌激素缺乏或者與生長(zhǎng)信號(hào)通路的串?dāng)_相關(guān)［3］。在Luminal A型乳腺癌中，生長(zhǎng)信號(hào)通路的串?dāng)_作用甚微或者不存在，而雌激素水平則是影響ER、PR表達(dá)的可能因素。因此我們認(rèn)為絕經(jīng)后PR低表達(dá)主要是由于瘤內(nèi)雌激素供應(yīng)不充分引起，而在絕經(jīng)前體內(nèi)雌激素水平處于高水平，對(duì)ER通路的持續(xù)作用可以促進(jìn)PR的表達(dá)增加，不會(huì)發(fā)生這種機(jī)制引起的PR下降，這也就解釋了絕經(jīng)前ER-H/PR-H高發(fā)的原因。Yamashita等［4］報(bào)道 ER與PR均陰性在＞50歲的乳腺癌中占14%，而在＜50歲的乳腺癌中只占5%，這與我們的研究發(fā)現(xiàn)存在實(shí)質(zhì)上的一致性。

我們也發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)前ER與PR之間的相關(guān)性較絕經(jīng)后更強(qiáng)，這就更進(jìn)一步說明絕經(jīng)前ER-H/PR-H高發(fā)的原因。有研究證實(shí)絕經(jīng)后PR的mRNA表達(dá)水平與瘤內(nèi)雌激素表達(dá)水平顯著相關(guān)［5］，這提示了瘤內(nèi)雌激素合成對(duì)PR表達(dá)的重要性。

體外實(shí)驗(yàn)顯示，若在過度雌激素的刺激之下，ER表達(dá)水平下調(diào)［6］，這可解釋為什么絕經(jīng)前ER-L/PR-L更常見，因?yàn)榻^經(jīng)前體內(nèi)雌激素水平的過度表達(dá)使ER表達(dá)下降，從而導(dǎo)致PR的表達(dá)下降。如果該假設(shè)成立，那么針對(duì)此類型乳腺癌患者，降低外周血中雌激素水平就顯得格外重要，卵巢去勢(shì)是適合這部分患者的治療方法之一。

以上的研究使我們認(rèn)識(shí)到Luminal A型乳腺癌患者的ER與PR的表達(dá)水平存在差異。絕經(jīng)前后的體內(nèi)雌激素水平可能是其表達(dá)差異的原因，同時(shí)絕經(jīng)前ER與PR存在更為緊密的內(nèi)在相關(guān)性，探討兩者的表達(dá)機(jī)制有利于更加深入了解Lumianl A型乳腺癌的生物學(xué)特性。

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