孫靜鋒， 張 冬， 聞鑒非， 趙何偉， 王黎媛， 鄭蘇文， 王太洪， 張業(yè)偉

近年來(lái)結(jié)直腸癌在我國(guó)的發(fā)病率迅速上升，居常見(jiàn)惡性腫瘤發(fā)病率的第5位［1］。流行病學(xué)證實(shí)腫瘤的發(fā)生與個(gè)體遺傳背景及環(huán)境的交互作用密切相關(guān)，90%結(jié)腸癌的發(fā)生是由于遺傳因素和環(huán)境因素交互作用的結(jié)果［2］。DNA的損傷在腫瘤發(fā)生過(guò)程中起到非常重要的作用，如不能成功修復(fù)會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生［3］。XRCC1基因?yàn)镈NA修復(fù)基因，位于人19號(hào)染色體長(zhǎng)臂區(qū)，編碼的蛋白質(zhì)通過(guò)與多聚ADP核糖聚合酶(PAPR)、APE1、多聚核苷酸激酶/磷酸酶、DNA連接酶Ⅲ及DNA多聚酶β的相互作用參與DNA損傷的修復(fù)［4］，而R399Q位于其功能結(jié)構(gòu)序列內(nèi)。有研究顯示XRCC1 R399Q基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的結(jié)論具有不一致性，因此我們通過(guò)Meta分析進(jìn)一步綜合評(píng)價(jià)XRCC1 R399Q基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌遺傳易感性的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)以論著形式發(fā)表的病例對(duì)照研究。(2)必須有病例組和對(duì)照組。(3)樣本含量有明確說(shuō)明，可獲得等位基因頻率和(或)基因型頻率的數(shù)據(jù)，各文獻(xiàn)有綜合的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)。(4)檢測(cè)多態(tài)性位點(diǎn)實(shí)驗(yàn)方法科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)。排除沒(méi)有足夠數(shù)據(jù)可供提取的文獻(xiàn)，相同研究重復(fù)發(fā)表的僅納入最近文獻(xiàn)。

1.2 檢索的方法

以“X-ray repair cross-complementing group 1”或“XRCC1”“polymorphism”“CRC”或“colorectal cancer”或“colorectal carcinoma”為檢索詞在 Pubmed、Embase和CBM進(jìn)行檢索;在維普、萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)中以“XRCC1”“多態(tài)性”“結(jié)直腸癌”為檢索詞進(jìn)行檢索;通過(guò)參考文獻(xiàn)回溯法獲取更多相關(guān)文獻(xiàn)。所有檢索更新至2012年6月20日。

1.3 資料提取

采用統(tǒng)一的資料提取表，非盲法提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。資料包括:第一作者姓名，文獻(xiàn)發(fā)表年限，研究所在國(guó)家，研究對(duì)象種族，病例組和對(duì)照組基因型頻率，是否進(jìn)行H-W(Hardy-Weinberg)遺傳平衡檢驗(yàn)。資料評(píng)價(jià)由2名研究人員分別獨(dú)立完成，建立Meta分析數(shù)據(jù)庫(kù)，不一致部分討論協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

用STATA11.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，基因型在病例組和對(duì)照組分布的比較用比值比(OR)表示，各研究之間異質(zhì)性差異判定采用χ2檢驗(yàn)。納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，無(wú)異質(zhì)性用固定效應(yīng)模型，有異質(zhì)性則用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果用OR值和95%可信區(qū)間表示。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)用雙側(cè)檢驗(yàn)，發(fā)表偏倚評(píng)估與異質(zhì)性檢驗(yàn)水準(zhǔn)定為α=0.10，其他檢驗(yàn)水準(zhǔn)定為α=0.05。通過(guò)漏斗圖和Egger檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估潛在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共有21篇文獻(xiàn)納入本研究，其中結(jié)直腸癌組6 229例，對(duì)照組10 692例。各研究的基本情況如表1所示。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果

2.2.1 Meta分析的結(jié)果 如表2所示，XRCC1 R399Q基因多態(tài)性在整個(gè)人群中與結(jié)直腸癌無(wú)明顯的關(guān)聯(lián)性(ORQQvs.RR=1.10，95%CI=0.90 ～ 1.35;ORQQ/RQvs.RR=1.02，95%CI=0.90 ～ 1.16;ORQQvs.RR/RQ=1.12，95%CI=0.95 ～1.33)。通過(guò)種族的分層分析，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)XRCC1 R399Q基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性在亞洲人群和歐洲人群中有差異。

表2 XRCC1 R399Q基因多態(tài)性與患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

2.2.2 異質(zhì)性檢驗(yàn) 異質(zhì)性主要由兩部分組成，一個(gè)來(lái)源是原始文獻(xiàn)質(zhì)量的異質(zhì)性，可從隨機(jī)分組方法、盲法應(yīng)用和隨訪三方面評(píng)價(jià)，然后進(jìn)行亞組分析。另一個(gè)來(lái)源是納入各研究的一致性或趨向性分析，用檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Q來(lái)表示，符合ν=k－1的χ2分布。通過(guò)整個(gè)人群對(duì)隱性模型(QQ vs.RR/RQ)的異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示:χ2=34.99，ν=20，P=0.020，表明有明顯的異質(zhì)性。根據(jù)種族分層分析發(fā)現(xiàn)(QQ vs.RR/RQ):歐洲人群和亞洲人群分別為(χ2=8.39，ν=8，P=0.397)和(χ2=22.18，ν =10，P=0.014)，表明在歐洲人群中無(wú)明顯的異質(zhì)性，在亞洲人群中有異質(zhì)性。

2.2.3 敏感性分析 通過(guò)逐一剔除各個(gè)研究，合并的OR值在整個(gè)人群和以種族進(jìn)行分層分析中并無(wú)受到明顯的影響(未提供具體數(shù)據(jù))。對(duì)于XRCC1 R399Q 基因多態(tài)性來(lái)說(shuō)，4 個(gè)研究［14，16，25，26］在對(duì)照組中基因型分布明顯地偏離遺傳平衡檢驗(yàn)。所以通過(guò)剔除這4個(gè)研究進(jìn)一步進(jìn)行敏感性分析，合并OR值及95%CI顯示沒(méi)有改變結(jié)論。

2.2.4 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析 評(píng)估發(fā)表偏倚以漏斗圖和Egger檢驗(yàn)。漏斗圖在所有研究人群中顯示基本對(duì)稱(圖1)，Egger檢驗(yàn)的結(jié)果也顯示無(wú)明顯的發(fā)表偏倚(P=0.318)，提示結(jié)果可信度相對(duì)較高。

3 討論

圖1 XRCC1 R399Q基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌的漏斗圖(RR vs.RQ/QQ)

長(zhǎng)期暴露于致癌環(huán)境及內(nèi)源性致癌物質(zhì)的影響，可導(dǎo)致DNA改變，大部分改變?nèi)绻貌坏匠晒Φ匦迯?fù)將導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性和腫瘤發(fā)生及細(xì)胞死亡。DNA修復(fù)機(jī)制(如XRCC1)對(duì)保持染色體穩(wěn)定性和預(yù)防腫瘤發(fā)生起至關(guān)重要的作用。從理論上講，XRCC1 R399Q的突變將會(huì)增加罹患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。然而，在目前的研究中，我們通過(guò) Meta分析對(duì)XRCC1 R399Q基因多態(tài)性和結(jié)直腸癌易感性方面進(jìn)行全面的評(píng)估，異質(zhì)性檢驗(yàn)和敏感性分析來(lái)確保分析結(jié)果的可靠性，結(jié)果顯示XRCC1 R399Q基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌無(wú)明顯的易感性，根據(jù)種族進(jìn)行分層分析也未發(fā)現(xiàn)歐洲人群和亞洲人群沒(méi)有差異性。XRCC1 R399Q基因多態(tài)性與患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯的關(guān)聯(lián)性。我們分析的結(jié)果與Wang等［26］的分析結(jié)果一致。而 Yin 等［24］的研究發(fā)現(xiàn)XRCC1 R399Q基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌具有明顯的易感性(ORQQvs.RR=1.57，95%CI=1.01 ～2.42)，可能與該組病例個(gè)體大量酗酒有關(guān)。Zhao等［25］同樣也發(fā)現(xiàn)含Q等位基因明顯增加患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。但其他大部分研究顯示均無(wú)明顯的易感性。

本組Meta分析中仍存在一些局限性。首先，各文獻(xiàn)中的納入標(biāo)準(zhǔn)并不相同，對(duì)照組中人群有部分人在本分析后發(fā)生結(jié)直腸癌的。其次，基因與基因間、基因與環(huán)境間相互作用在Meta分析中無(wú)法體現(xiàn)，特殊的環(huán)境因素和生活方式也可能改變XRCC1 R399Q基因與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系。最后，由于已發(fā)表文章可能存在選擇性偏倚，也會(huì)影響本Meta分析的結(jié)果。

總之，通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)XRCC1 R399Q基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌間無(wú)明顯的易感性，分層分析未發(fā)現(xiàn)在歐洲和亞洲人群中有差異。因此，今后的研究需統(tǒng)一方法，充分考慮種族、對(duì)照組的選擇方法、基因與基因及基因與環(huán)境的交互作用，增強(qiáng)科學(xué)性和各研究的可比性。

［1］ Yang L，Parkin DM，F(xiàn)erlay J，et al.Estimates of cancer incidence in China for 2000 and projections for 2005［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2005，14(1):243-250.

［2］ Doll R，Peto R.The causes of cancer:quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States today［J］.J Natl Cancer Inst，1981，66(6):1191-1308.

［3］ 王玲玲，姚根有，危曉莉，等.錯(cuò)配修復(fù)基因和骨保護(hù)素在胃癌中的表達(dá)及意義［J］.中華消化雜志，2009，29(9):540-544.

［4］ Thompson LH，West MG.XRCC1 keeps DNA from getting stranded［J］.Mutat Res，2000，459(1):1-18.

［5］ Abdel-Rahman SZ，Soliman AS，Bondy ML，et al.Inheritance of the 194Trp and the 399Gln variant alleles of the DNA repair gene XRCC1 are associated with increased risk of early-onset colorectal carcinoma in Egypt［J］.Cancer Lett，2000，159(1):79-86.

［6］ Krupa R，Blasiak J.An association of polymorphism of DNA repair genes XRCC1 and XRCC3 with colorectal cancer［J］.J Exp Clin Cancer Res，2004，23(2):285-294.

［7］ Yeh CC，Sung FC，Tang R，et al.Polymorphisms of the XRCC1，XRCC3，＆ XPD genes，and colorectal cancer risk:a case-control study in Taiwan［J］.BMC Cancer，2005，5:12.

［8］ Hong YC，Lee KH，Kim WC，et al.Polymorphisms of XRCC1 gene，alcohol consumption and colorectal cancer［J］.Int J Cancer，2005，116(3):428-432.

［9］ Skjelbred CF，SaebōM，Wallin H，et al.Polymorphisms of the XRCC1，XRCC3 and XPD genes and risk of colorectal adenoma and carcinoma，in a Norwegian cohort:a case control study［J］.BMC Cancer，2006，6:67.

［10］ Moreno V，Gemignani F，Landi S，et al.Polymorphisms in genes of nucleotide and base excision repair:risk and prognosis of colorectal cancer［J］.Clin Cancer Res，2006，12(7 Pt 1):2101-2108.

［11］ Stern MC，Conti DV，Siegmund KD，et al.DNA repair single-nucleotide polymorphisms in colorectal cancer and their role as modifiers of the effect of cigarette smoking and alcohol in the Singapore Chinese Health Study［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2007，16(11):2363-2372.

［12］ 任卓，樊軍衛(wèi)，周崇治，等.X射線損傷修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1的單核苷酸多態(tài)性與散發(fā)性結(jié)直腸癌易感性相關(guān)［J］.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2007，24(9):1087-1089.

［13］ 金明娟，陳坤，張揚(yáng)，等.XRCC1單核苷酸多態(tài)性與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系［J］.癌癥，2007，26(3):274-279.

［14］ Sliwinski T，Krupa R，Wisniewska-Jarosinska M，et al.No association between the Arg194Trp and Arg399Gln polymorphisms of the XRCC1 gene and colorectal cancer risk and progression in a Polish population［J］.Exp Oncol，2008，30(3):253-254.

［15］ Improta G，Sgambato A，Bianchino G，et al.Polymorphisms of the DNA repair genes XRCC1 and XRCC3 and risk of lung and colorectal cancer:a case-control study in a Southern Italian population［J］.Anticancer Res，2008，28(5B):2941-2946.

［16］ Curtin K，Samowitz WS，Wolff RK，et al.Assessing tumor mutations to gain insight into base excision repair sequence polymorphisms and smoking in colon cancer［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2009，18(12):3384-3388.

［17］ Wang J，Zhao Y，Jiang J，et al.Polymorphisms in DNA repair genes XRCC1，XRCC3 and XPD，and colorectal cancer risk:a case-control study in an Indian population［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2010，136(10):1517-1525.

［18］ 黃姍，易斌，楊星海，等.結(jié)直腸癌患者的 DNA修復(fù)基因XRCC1單核苷酸多態(tài)研究［J］.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2010，27(8):1057-1059.

［19］ 葉慈慈，黃智銘，周春燕，等.APE1D148E、PARP1 V762A、XRCC1 R399Q的多態(tài)性與結(jié)直腸癌的易患性［J］.世界華人消化雜志，2010，18(12):1275-1279.

［20］ Canbay E，Cakmakoglu B，Zeybek U，et al.Association of APE1 and hOGG1 polymorphisms with colorectal cancer risk in a Turkish population［J］.Curr Med Res Opin，2011，27(7):1295-1302.

［21］ Gsur A，Bernhart K，Baierl A，et al.No association of XRCC1 polymorphisms Arg194Trp and Arg399Gln with colorectal cancer risk［J］.Cancer Epidemiol，2011，35(5):e38-e41.

［22］ Engin AB，Karahalil B，Karakaya AE，et al.Association between XRCC1 ARG399GLN and P53 ARG72PRO polymorphisms and the risk of gastric and colorectal cancer in Turkish population［J］.Arh Hig Rada Toksikol，2011，62(3):207-214.

［23］ 張穎，朱嬋，王書(shū)奎，等.XRCC1基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性研究［C］.全國(guó)腫瘤標(biāo)志物研究進(jìn)展與應(yīng)用規(guī)范研討會(huì)論文集，2011:42-51.

［24］ Yin G，Morita M，Ohnaka K，et al.Genetic polymorphisms of XRCC1，alcohol consumption，and the risk of colorectal cancer in Japan［J］.J Epidemiol，2012，22(1):64-71.

［25］ Zhao Y，Deng X，Wang Z，et al.Genetic polymorphisms of DNA repair genes XRCC1 and XRCC3 and risk of colorectal cancer in Chinese population［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2012，13(2):665-669.

［26］ Wang B，Wang D，Huang G，et al.XRCC1 polymorphisms and risk of colorectal cancer:a Meta-analysis［J］.Int J Colorectal Dis，2010，25(3):313-321.