韓書芝 李 沖 蘇 力 李 萍 平 芬 (河北省人民醫(yī)院呼吸二科，河北 石家莊 050051)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是夜間睡眠過程中頻繁發(fā)生呼吸暫停和低通氣，以低氧血癥和高碳酸血癥為特征的一組綜合征，是一種高發(fā)而且具有潛在危險的疾病。據(jù)國外文獻統(tǒng)計，其發(fā)病率為2% ～4%，在老年人可高達30%。由于長期低氧血癥，可導致心、腦、肺、腎、內(nèi)分泌紊亂等一系列并發(fā)癥，嚴重危害人類的健康，及時預防和治療不僅可明顯提高患者的生活質(zhì)量，還可以預防各種并發(fā)癥的發(fā)生〔1〕。目前，關于OSAHS的發(fā)病機制仍不十分明確。內(nèi)脂素具有胰島素模擬作用，通過結合胰島素受體來激活胰島素信號轉導通路，從而導致降血糖效應。為此，我們對反映代謝因素的脂肪細胞因子內(nèi)脂素進行研究，以期為進一步研究OSAHS與代謝紊亂的相關性提供理論基礎。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇OSAHS患者45例，均為男性，均符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組制定的診斷標準〔1〕，并根據(jù)睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)和夜間最低血氧飽和度(SaO2%)的不同，將OSAHS病情分為輕度組和中重度組，輕度OSAHS患者組20例，年齡32～65(43.24±13.32)歲，體重指數(shù)(BMI)18.81～31.56(28.53±4.19)kg/m2，中重度 OSAHS患者組25例，年齡 24～56(41.92±9.04)歲，BMI 22.72～34.29(30.16±3.81)kg/m2。選擇正常對照組20例，均為男性，年齡24～55(39.35±7.34)歲，BMI 19.27～30.90(25.59±3.00)kg/m2，經(jīng)詢問病史及stardust便攜式睡眠監(jiān)測儀初篩檢查排除OSAHS。所有研究對象均除外肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病、心肌梗死、腦梗死、腎栓塞、肝功能異常、溶血性貧血、感染性疾病、風濕免疫疾病、腫瘤、周圍血管病，腦血管意外等疾病，且近3個月無創(chuàng)傷手術史。正常對照組與OSAHS組患者一般情況無差異(P＞0.05)。

1.2 標本采集及測定 所有研究對象均于監(jiān)測結束后晨醒5 min內(nèi)，用含有乙二胺四乙酸(EDTA)的真空采血管2管分別抽取肘靜脈血4 ml，一管在4℃條件下，用低溫高速離心機以3 000 r/min的速度離心15 min，分離血清置于-80℃冰箱中保存待測。采用酶聯(lián)免疫測定法(ELISA)測定空腹血清內(nèi)脂素濃度，試劑盒由美國R＆DsystemS公司提供。另一管靜脈血送生化室行血糖檢測。

1.3 統(tǒng)計學分析 應用SPSS13.0軟件處理數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)以±s表示，兩組間計量資料的比較采用t檢驗，多組間計量資料的比較采用方差分析并進一步應用SNK-q檢驗行樣本均數(shù)間的多重比較。相關資料作直線相關分析。

2 結果

2.1 各組血清的內(nèi)脂素、血糖水平 輕度OSAHS患者組與正常對照組相比血清內(nèi)脂素濃度升高(P＜0.01)。中重度OSAHS患者組與正常對照組相比血清內(nèi)脂素濃度也明顯升高(P＜0.01)。中重度OSAHS組與輕度OSAHS患者組比較血清內(nèi)脂素濃度升高(P＜0.01)。輕度OSAHS患者組與正常對照組相比血糖升高不明顯(P＞0.05)，中重度OSAHS患者組與正常對照組相比血糖水平升高(P＜0.01)。中重度OSAHS組與輕度OSAHS患者組比較血糖水平升高(P＜0.01)。見表1。

2.2 血清內(nèi)脂素水平與OSAHS組睡眠呼吸監(jiān)測指標的相關性分析 血清內(nèi)脂素水平與OSAHS患者睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、SaO2＜90%占總睡眠時間百分比、睡眠呼吸障礙事件總時間占總睡眠時間百分比、睡眠呼吸障礙事件最長時間呈正相關，與睡眠呼吸障礙事件時最低SaO2、平均最低SaO2呈負相關。見表2。

表1 對照組及OSAHS各組內(nèi)脂素、血糖的比較(n，±s)

表1 對照組及OSAHS各組內(nèi)脂素、血糖的比較(n，±s)

組別 n 內(nèi)脂素(ng/ml) 血糖(mmol/L)20 8.98±4.99 5.58±0.42輕度組 20 16.50±8.37 5.72±0.65中重度組 25 49.40±14.80 6.40±0.45 F值 38.95 4.323 P值對照組＜0.01 0.017

表2 OSAHS患者組血清內(nèi)脂素與睡眠呼吸監(jiān)測指標的相關性

3 討論

OSAHS是一種睡眠呼吸障礙性疾病，可造成多個系統(tǒng)功能損害，其特征是睡眠狀態(tài)中反復發(fā)生上氣道完全或不完全阻塞，伴有間斷的低氧血癥或合并高碳酸血癥、睡眠結構紊亂等。OSAHS患者的臨床表現(xiàn)為夜間睡眠過程中打鼾且鼾聲不規(guī)律，伴有呼吸暫停和呼吸表淺，或患者自覺憋氣，夜尿增多，晨起頭痛，白天嗜睡明顯，容易疲勞、記憶力下降、性欲下降;長期持續(xù)發(fā)作的病人可并發(fā)高血壓、糖尿病、冠心病、心律失常、心肺衰竭、腦卒中等心腦血管病變，可有進行性體重增加，嚴重者可出現(xiàn)心理、智能、行為異常，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和壽命。研究表明OSAHS是發(fā)生胰島素抵抗的獨立危險因素，且OSAHS嚴重程度與胰島素抵抗和葡萄糖耐受降低程度有密切關系，隨著缺氧的加重，胰島素抵抗會加重〔2〕。

近年來的研究表明，脂肪組織不僅是機體儲存能量的場所，還是功能活躍的內(nèi)分泌器官，分泌多種生物活性分子，如抵抗素、內(nèi)脂素、瘦素、TNF-α、IL-10、脂聯(lián)素等，統(tǒng)稱脂肪細胞因子。在調(diào)節(jié)機體糖代謝、脂代謝中發(fā)揮重要作用，與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、動脈粥樣硬化癥等密切相關。

內(nèi)脂素是在1994年發(fā)現(xiàn)的在內(nèi)臟脂肪中特異性表達，且與肥胖有關的脂肪細胞因子，主要在內(nèi)臟脂肪組織中高表達，在活化淋巴細胞、巨噬細胞、肝臟、子宮、胰腺、肌肉組織以及胎膜等均有表達〔3〕。Fukuhara等〔4〕研究發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)脂素血漿水平主要與內(nèi)臟脂肪面積相關。近來的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素不僅可以促進脂肪細胞的分化成熟，促進葡萄糖轉運，加速甘油三酯和脂肪生成，而且還具有導致降糖效應〔5〕。在調(diào)節(jié)機體糖代謝、脂代謝中發(fā)揮重要作用，與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、動脈粥樣硬化癥等密切相關。

研究結果發(fā)現(xiàn)血清內(nèi)脂素在OSAHS患者組比正常對照組明顯升高，隨病情加重血清內(nèi)脂素水平升高更明顯，表明OSAHS患者存在代謝紊亂。血清內(nèi)脂素水平與OSAHS患者組的AHI、SaO2＜90%時間占睡眠時間的百分比、睡眠呼吸障礙事件總時間占總睡眠時間百分比呈正相關，與睡眠呼吸障礙事件時最低SaO2、平均最低SaO2呈負相關。OSAHS患者血清內(nèi)脂素升高的可能機制為:①OSAHS引起胰島素抵抗及內(nèi)脂素的類胰島素效應。OSAHS反復的睡眠呼吸暫停和低通氣導致間斷低氧，低氧引起交感神經(jīng)持續(xù)興奮和下丘腦-垂體-腎上腺軸興奮性增高，刺激兒茶酚胺和皮質(zhì)酮釋放，肝糖原釋放增加，過度分泌的兒茶酚胺可通過糖原分解、異生及胰高血糖素作用等途徑導致胰島素抵抗和高胰島素血癥，引起糖耐量異常;皮質(zhì)酮水平增高本身亦可誘發(fā)胰島素抵抗。此外，低氧血癥可使胰島β細胞內(nèi)ATP生成減少，從而引起胰島素分泌減少，血糖升高。OSAHS患者內(nèi)脂素水平代償性升高，以調(diào)節(jié)機體的糖代謝異常。②反復睡眠呼吸暫停和夜間低氧使中性粒細胞及單核細胞爆發(fā)性增多，導致系統(tǒng)性炎癥反應出現(xiàn)，產(chǎn)生多種炎性細胞因子，如:C 反應蛋白(CRP)、TNF-α、IL-1、IL-6、瘦素、活性氧化族、黏附分子等，對內(nèi)脂素基因具有不同程度的調(diào)節(jié)作用，上調(diào)該脂肪細胞內(nèi)脂素的表達〔6〕。③有規(guī)律的運動能通過影響胰島素的信號轉導過程提高胰島素敏感性，OSAHS患者長期睡眠質(zhì)量下降，引起白天嗜睡明顯，容易疲勞，活動量明顯下降，因而降低了胰島素的敏感性，導致血漿內(nèi)脂素水平升高〔7〕。

中重度OSAHS患者組空腹血糖水平明顯高于正常對照組和輕度OSAHS患者組，提示OSAHS患者存在糖代謝紊亂。國內(nèi)慈書平等〔8〕報道OSAHS組中合并糖尿病者為5.8% ，非OSAHS組中合并糖尿病者為1.2% ，二者比較有統(tǒng)計學差異。Meslier等〔9〕進行臨床病例的橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn):494例睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥10的患者被診斷為OSAHS，其中糖耐量異常(2型糖尿病及糖耐量減低)的占50.1%，而101例AHI＜10的患者被判斷為非OSAHS，其中糖耐量異常僅占27.8%，說明OSAHS和糖代謝異常具有相關性。

Fukuhara等〔4〕研究認為內(nèi)脂素可以增加3T3-L1脂肪細胞及L6肌細胞對葡萄糖的攝取，抑制H4IIEC3肝細胞葡萄糖的釋放。體內(nèi)經(jīng)內(nèi)脂素處理的小鼠血漿葡萄糖迅速下降，這些都提示內(nèi)脂素可能在糖尿病的發(fā)病機制中起著關鍵的作用。Chen等〔11〕的研究也進一步支持了內(nèi)脂素在糖尿病中的作用，他們發(fā)現(xiàn)2型糖尿病組血漿內(nèi)脂素升高2倍，內(nèi)脂素是2型糖尿病的一個獨立相關因素。

隨著AHI的增加，內(nèi)脂素水平升高，機體將不可避免地發(fā)生糖代謝紊亂，從而增加OSAHS疾病并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率。監(jiān)測血漿內(nèi)脂素水平有望成為判斷OSAHS病情及預后的重要生物學指標。其確切機制有待進一步研究。

1 中國呼吸疾病研究小組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(草案)〔J〕.中華結核和呼吸雜志，2002;25(4):195-8.

2 Ip MS，Lam B，Ng MM，et al.Obstructive sleep apnea is independently associated with insulin resistance〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2002;165(5):670-6.

3 Sethi JK，Vidal-Puig A.Visfatin:the missing link between intra-abdominal obesity and diabetes〔J〕?Trends Mol Med，2005;11(8):344-7.

4 Fukuhara A，Matsuda M，Nishizawa M，et al.Visfatin:a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin〔J〕.Science，2005;307(5708):426-30.

5 Trayhurn P，Beattie JH.Physiological role of adipose tissue:white adipose tissue as an endocrine and secretory organ〔J〕.Proc Nutr Soc，2001;60(3):329-39.

6 Ognjanovic S，Bao S，Yamamoto SY，et al.Genomic organization of the gene coding for human pre-B-cell colony enhancing factor and expression in human fetal membranes〔J〕.Mol Endocrinol，2001;26:107-17.

7 孫 焱.運動與胰島素的敏感性〔J〕.中國臨床康復，2006;10(44):167-9.

8 慈書平，許圣宣，郭俊武，等.老年睡眠呼吸暫停綜合征與多器官疾病關系的研究〔J〕.實用老年醫(yī)學，2003;17(6):303-5.

9 Meslier N，Gagnadoux F，Giraud P，et al.Impaired glucose insulin metabolism males with obstructive sleep apnea syndrome〔J〕.Eur Respir J，2003;22(1):156-60.

10 Ohayon MM，Guilleminault C，Priest RG，et al.Is sleep-disordered breathing an independent risk factor for hypertension in the general population〔J〕?Psychosom Res，2000;48:593-601.

11 Chen MP，Chung FM，Chang DM，et al.Elevated plasma level of visfatin pre-B cell colony-enhancing factor in patients with type-diabetes mellitus〔J〕.Clin Endocrinol Metab，2006;91(1):295-9.