徐海佳 劉 平 鹿慶華 (山東大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250033)

代謝綜合征(MS)各組分腹性肥胖、高血壓、高血糖、高甘油三酯(TG)或低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，都是預(yù)測(cè)心血管疾病(CVD)危險(xiǎn)的獨(dú)立發(fā)病因素，而且MS能夠放大高血壓等各單個(gè)組分相關(guān)的心腎損害。有研究表明，MS發(fā)生與交感神經(jīng)活動(dòng)的過(guò)度激活有關(guān)〔1〕。作為交感神經(jīng)激活的主要指標(biāo)之一心率在MS中升高〔2〕。然而靜息心率(RHR)是否與MS的靶器官損害(TOD)相關(guān)，是否能作為評(píng)價(jià)MS預(yù)后的指標(biāo)，尚未見(jiàn)類(lèi)似報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 264例老年MS患者均為2006年12月至2010年4月山東大學(xué)第二醫(yī)院門(mén)診或住院的患者，主要來(lái)自山東各市縣區(qū)和山東周?chē)母魇∈?河北、河南、江蘇、山西和天津等)，男140例，女124例，年齡60～84〔平均(68.19±7.44)〕歲。MS診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2005年IDF的新定義:腹性肥胖(中國(guó)人男性腰圍≥90 cm，女性≥80 cm)，加上以下4項(xiàng)因素中的任意2項(xiàng):TG ＞1.7 mmol/L;HDL-C減低(男性 ＜1.0 mmol/L、女性 ＜1.3 mmol/L);血壓升高:收縮壓(SBP)≥130 mmHg或舒張壓(DBP)≥ 85 mmHg;空腹血糖(FPG)≥5.6 mmol/L，或已經(jīng)診斷為2型糖尿病。

1.2 研究方法

1.2.1 體格檢查 血壓測(cè)量采用校正的標(biāo)準(zhǔn)臺(tái)式水銀血壓計(jì)(上海醫(yī)療設(shè)備廠產(chǎn)品)，測(cè)量前至少休息5 min，測(cè)3次右上臂肱動(dòng)脈血壓。以Korotokoff第1音為SBP，第5音為DBP，兩次測(cè)量間隔至少2 min，取平均值。脈壓(PP)=SBP－DBP。要求受試者穿內(nèi)衣、脫鞋、免冠、垂直站立姿勢(shì)，測(cè)量身高、體重。在腋中線髂骨上緣和第12肋下緣連線的中點(diǎn)測(cè)量腰圍，在股骨粗隆水平面上測(cè)量臀圍。計(jì)算體重指數(shù)(BMI)和腰臀比(WHR)。

1.2.2 RHR的測(cè)量 所有受試者均在安靜環(huán)境下平臥5 min，用三導(dǎo)心電圖機(jī)(瑞士Schiller AT-1)記錄標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖。選長(zhǎng)Ⅱ?qū)?lián)，描記10個(gè)心動(dòng)周期，用平均R-R間期計(jì)算出RHR。

1.2.3 超聲檢查 采用美國(guó)HP5500型彩色超聲儀，患者取45°～90°左側(cè)臥位，平靜呼吸。M型和B型超聲心動(dòng)圖測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、室間隔厚度(IVSD)、左室后壁厚度(LVPWD)以及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)來(lái)計(jì)算左室重量(LVM)。左室重量(LVM)(g)=0.8×〔1.04(IVSD+LVEDD+LVPWD)3－LVEDD3〕+0.6。體表面積(m2)=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×體重(kg)－0.152 9。左室重量指數(shù)(LVMI，g/m)=左室重量(LVM，g)/體表面積(BSA，m2)。在同步心電圖記錄的R波頂端凍結(jié)患者頸內(nèi)、頸外動(dòng)脈分叉處頸總動(dòng)脈的二維超聲圖像，分別測(cè)量雙側(cè)頸總動(dòng)脈前、后壁共3個(gè)心動(dòng)周期的內(nèi)膜-中膜厚度(IMT)、頸總動(dòng)脈分叉處內(nèi)徑(CAD)，取其平均值。

1.2.4 影像學(xué)檢查 使用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Hispeed螺旋CT或德國(guó)Simens公司生產(chǎn)的1.5 T MRI，掃描頭顱是否并發(fā)腦梗死，必要時(shí)強(qiáng)化處理。

1.2.5 化驗(yàn)室檢查 晨起留24 h尿，甲醛防腐，測(cè)24 h尿量。使用美國(guó)Bayer公司生產(chǎn)的DCA2000分析儀。用快速免疫比濁法測(cè)量尿微量白蛋白及常規(guī)生化法測(cè)定肌酐(Cr)，計(jì)算出24 hMAU和 CCr。CCr按如下公式計(jì)算:(男性)CCr(ml/min)=(140－年齡)×體重(kg)/72×Cr(mg/dl)，或(女性)CCr(ml/min)=(140－年齡)×體重(kg)/85×Cr(mg/dl)?？崭箿y(cè)量FPG、TC和TG。

1.2.6 分組 按靜息心率的不同水平分為RHR1組:＜65次/min，RHR2 組:65次/min≤ RHR ＜75 次/min，RHR3組:75次/min≤RHR＜85次/min，RHR3組:RHR≥85次/min四組。分別比較各組間所測(cè)量的不同參數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)以±s表示。多組均數(shù)之間比較采用方差檢驗(yàn)。兩變量間相互依存關(guān)系采用偏相關(guān)分析。多變量采用非條件Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 老年MS患者RHR與一般情況的關(guān)系 表1顯示不同RHR分組間的均數(shù)比較:患者的年齡、病程在各組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)?；颊叩?FPG、TC、Cr、TG、SBP 和 PP 在各組之間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05或P＜0.01)?；颊叩难鼑?、WHR、FPG、TC、TG、Cr、SBP 和 PP 在 RHR4組與 RHR1 ～RHR3組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05或P＜0.01);患者的BMI、腰圍、WHR、FPG、TC、TG、Cr、SBP 和 PP 在 RHR3 組與 RHR1 組和RHR2組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05或P＜0.01)。

2.2 不同RHR分組間靶器官損害的各項(xiàng)參數(shù)比較 表2顯示除了RHR2與RHR1兩組之間比較外，各項(xiàng)參數(shù)的均數(shù)比較在其余各組之間均有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)。

表1 四組一般情況比較(±s)

表1 四組一般情況比較(±s)

與RHR1組比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01;與 RHR2組比較:3)P＜0.05，4)P＜0.01;與 RHR3組比較:5)P＜0.05，6)P＜0.01;下表同

組別 年齡(歲) 病程(年) BMI(kg/m2) 腰圍(cm) WHR FPG(mmol/L)RHR1(n=46) 67.86±6.29 11.98±3.64 28.35±3.24 90.88±5.47 0.96±0.10 5.54±1.26 RHR2(n=77) 68.33±7.81 10.26±4.84 29.02±4.57 90.09±4.91 0.98±0.08 5.97±1.341)RHR3(n=90) 69.39±6.84 10.53±5.02 30.78±5.651) 92.46±6.751)3) 1.03±0.101)3) 6.15±1.402)3)RHR4(n=51) 68.85±7.07 11.42±5.73 31.14±6.082)3) 93.30±7.392)4)6) 1.10±0.132)4)5) 6.63±2.072)4)6)組別 TC(mmol/L) TG(mmol/L) Cr(μmol/L) SBP(mmHg) DBP(mmHg) PP(mmHg)RHR1(n=46) 4.60±1.04 1.93±0.49 56.65±13.43 152.80±11.27 95.06±7.50 58.97±9.78 RHR2(n=77) 5.04±1.261) 2.21±0.541) 72.59±15.361) 160.77±14.211) 92.23±8.94 67.51±9.902)RHR3(n=90) 5.58±1.302)3) 2.50±0.712)3) 89.03±20.072)4) 165.35±15.441)4) 90.10±7.31 74.58±8.972)4)RHR4(n=51) 6.08±1.632)4)5) 2.95±0.682)4)6) 101.05±25.342)4)6)171.57±16.022)4)6) 92.45±8.181)5) 80.30±10.552)4)6)

表2 各組間靶器官損害的各項(xiàng)參數(shù)比較(±s)

表2 各組間靶器官損害的各項(xiàng)參數(shù)比較(±s)

組別 IMT(mm) CAD(mm) LVMI(g/m2) LVEF(%) CCr(ml/L) MAU(mg/L)RHR1(n=46) 0.68±0.17 7.62±1.08 99.98±15.59 0.69±0.10 88.31±14.80 41.13±8.15 RHR2(n=77) 0.73±0.14 7.92±1.27 102.73±14.28 0.66±0.09 84.87±11.39 48.09±10.661)RHR3(n=90) 0.85±0.162)4) 8.05±1.592) 109.56±14.042)3) 0.61±0.082)3) 79.08±12.632)3) 52.64±11.312)3)RHR4(n=51) 1.04±0.282)4)6) 8.54±1.702)3)5 118.12±16.152)4)6) 0.55±0.092)4)6) 73.69±11.572)4)6)57.81±12.302)4)6)

2.3 RHR與有關(guān)TOD統(tǒng)計(jì)參數(shù)的相關(guān)性分析 RHR與FPG、TG、IMT、LVMI和MAU密切正相關(guān)(P＜0.01);與LVEF和CCr密切負(fù)相關(guān)(P＜0.01);與TC和CAD相關(guān)性較弱(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 RHR、SBP、DBP和PP對(duì)有關(guān)TOD的影響 分別對(duì)RHR、SBP、DBP和PP四種最常見(jiàn)因素所導(dǎo)致的TOD影響程度進(jìn)行Logistic回歸分析(見(jiàn)表4)。結(jié)果表明RHR、SBP、DBP和PP對(duì)靶器官都有不同程度的影響，其中PP和RHR的影響較大。

表3 RHR水平與代謝綜合征各組分之間的相關(guān)性分析

表4 多變量Logistic回歸分析

3 討論

同高血壓一樣，RHR是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，作為心臟活動(dòng)和代謝率主要指標(biāo)之一的心率與壽命負(fù)相關(guān)，它不僅能預(yù)測(cè)CDV死亡率而且能夠預(yù)測(cè)非CVD的死亡率。CORDIS研究顯示RHR與所有死亡原因?qū)е碌乃劳雎拭芮邢嚓P(guān)〔4〕。RHR升高的直接原因是交感神經(jīng)激活，血液中兒茶酚胺增加。RHR加快是交感神經(jīng)過(guò)度激活的一個(gè)可靠指標(biāo)。Framingham研究顯示RHR＞85次/min是CVD危險(xiǎn)和生存率的一個(gè)強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，而研究顯示RHR＞70次/min是CVD的一個(gè)危險(xiǎn)因素〔5〕。本研究RHR3組中TOD較RHR1和RHR2有明顯差異，提示RHR≥75次/min可能對(duì)MS的TOD有較好預(yù)測(cè)價(jià)值。

RHR的增加與MS各組分密切相關(guān)。肥胖患者交感神經(jīng)張力增加，而交感神經(jīng)的激活可以影響MS的各方面。本研究發(fā)現(xiàn)RHR與BMI、腰圍和WPH相關(guān)性依次增加，提示腹性肥胖患者具有更高的RHR。空腹血漿TG水平升高是胰島素抵抗(IR)的重要標(biāo)志〔6〕。IR時(shí)，生成游離脂肪酸增加，導(dǎo)致肝臟合成TG和極低度脂蛋白(VLDL)增多，并導(dǎo)致HDL-C減少。在本研究中，MS患者FPG、TC、TG隨RHR增加而增加，除RHR＜75次/min的RHR2與RHR1之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外，與各組之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且RHR與FPG相關(guān)較TCT或TG更密切，提示MS患者RHR對(duì)糖脂代謝影響程度不同。無(wú)論在高血壓的早期和晚期均能看到交感神經(jīng)的過(guò)度激活直接參與和促進(jìn)高血壓和TOD的發(fā)生發(fā)展，并且RHR增高程度與高血壓和TOD 的程度成正比〔7〕。

IR不僅是MS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)而且是MS導(dǎo)致TOD的關(guān)鍵環(huán)節(jié)〔8〕。IR與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、白蛋白尿、左室肥厚和功能障礙都有關(guān)。MS中血壓升高是頸動(dòng)脈粥樣硬化最主要的影響因素，IR更易患動(dòng)脈粥樣硬化〔9〕。心率加快能增加動(dòng)脈血流的波動(dòng)性，使血流速度和方向發(fā)生改變，從而損傷血管內(nèi)皮，誘發(fā)和加重動(dòng)脈粥樣硬化。提高心率能夠增加動(dòng)脈管壁的壓力，直接造成動(dòng)脈粥樣硬化，降低心率能夠顯著地減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展和延長(zhǎng)壽命〔3〕。本研究發(fā)現(xiàn)隨著RHR的增加，患者頸動(dòng)脈內(nèi)徑增大，頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，提示RHR增加的老年MS患者發(fā)生粥樣斑塊的機(jī)會(huì)增大。

MS及其各組分對(duì)心臟的結(jié)構(gòu)和功能均具有顯著的影響〔10〕，其中以左室肥厚為最早和最突出的表現(xiàn)。肥胖者由于基礎(chǔ)代謝增高，交感神經(jīng)興奮，血容量和心輸出量增加等因素導(dǎo)致左室肥厚。高胰島素血癥能夠增加交感神經(jīng)活性，刺激心肌細(xì)胞，增加纖維細(xì)胞的膠原，增加水鈉潴留、ET-1和AngⅡ等肽類(lèi)激素，影響左室重構(gòu)〔8，10〕。交感神經(jīng)的過(guò)度激活是MS和充血性心衰的共同特征，兩者的病變程度與交感神經(jīng)激活水平呈正比，而且心率對(duì)于心功能的分級(jí)和預(yù)后有重要意義〔1，11〕。本研究結(jié)果顯示，MS患者RHR水平與LVMI密切正相關(guān)，與心臟LVEF密切負(fù)相關(guān)。

有許多試驗(yàn)和臨床證據(jù)表明:交感神經(jīng)系統(tǒng)在高血壓腎臟損害中起重要作用，并且加速高血壓的發(fā)展〔12〕。IR是白蛋白尿的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，而MAU是心血管病(CVD)和腎臟病的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子〔8〕。高血壓和高血糖是影響腎小球功能的二大因素，腎小球高灌注和高濾過(guò)影響MAU排泌量〔10〕。肥胖增加了高血壓對(duì)蛋白尿的影響，具有更高的腎小球?yàn)V過(guò)率。在本研究中，隨著MS患者心率的增加，CCr和MAU也增加。CCr雖然較Cr更能反映腎功能的變化，但受非腎性因素影響仍然較大〔13〕。本研究發(fā)現(xiàn)MS患者的RHR與MAU相關(guān)較CCr更密切。

多因素分析顯示，除了在心衰患者中RHR的影響程度最大外，在其他幾種TOD中，PP的影響程度最大。此現(xiàn)象可能和以下因素有關(guān):①入選研究對(duì)象都是老年人，PP恰恰是一個(gè)反映動(dòng)脈僵硬程度的指標(biāo)，它的升高主要反映了老年動(dòng)脈管壁的彈性下降。②有些老年人竇房結(jié)或房室傳導(dǎo)組織退行性變，其RHR水平不高甚至降低〔13〕。③MS患者交感神經(jīng)處于激活狀態(tài)，MS中的高血壓至少被交感神經(jīng)過(guò)度激活加強(qiáng)〔1〕。

綜上所述，RHR快慢能夠反映交感神經(jīng)的活性。交感神經(jīng)的過(guò)度激活是MS的特征之一，其激活程度與MS各組分的程度相平行。交感神經(jīng)的過(guò)度激活不僅導(dǎo)致MS的發(fā)生發(fā)展而且能夠引起嚴(yán)重的TOD。RHR的增快可能是造成老年MS靶器官損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此在防治老年MS合并TOD時(shí)，不僅僅要控制MS“四重奏”而且要注重控制RHR。

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