張小龍 鄧 歡 陳 澄 張素云 唐志如*

(1.西南大學動物科技學院，生物飼料與分子營養(yǎng)實驗室，重慶 400715;2.貴州大學生命科技學院，貴陽 550025)

牛磺酸(taurine，Tau)又稱2-氨基乙磺酸，具有調節(jié)激素釋放、保持細胞內外滲透壓平衡、維持細胞鈣穩(wěn)態(tài)、清除自由基和抗脂質過氧化等作用。?；撬徂D運體(taurine transporter，TAUT)是一種Na+及Cl-依賴性轉運體，在哺乳動物組織內廣泛表達。TAUT對Tau的轉運起著重要的作用。Roig-Pérez等［1］發(fā)現(xiàn)，Tau 能夠通過 TAUT 轉運進入人腸上皮Caco-2細胞，抑制脂質過氧化物的產生;敲除TauT基因后，血清中丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)和過氧化氫(H2O2)的水平升高，使腸道產生嚴重氧化應激反應。Ito等［2］同樣報道，敲除TauT基因會增加細胞炎癥和氧化應激反應，并使許多肌肉組織發(fā)生嚴重病變。這些研究表明TAUT對運輸Tau以及調節(jié)機體穩(wěn)態(tài)具有重要作用，因此研究TAUT的調節(jié)機制對Tau在養(yǎng)殖業(yè)中的應用具有重要意義。

1 TAUT的種類與結構

1.1 TAUT的種類

TAUT廣泛存在于細胞膜上，也有少量存在于NIH3T3成纖維細胞中核區(qū)室內［3］。目前，TAUT已在多種動物的不同組織中得到了克隆，包括腦、腎臟、甲狀腺、小腸、胎盤、肝臟等部位。不同動物和組織中的TAUT具有高度的同源性，為包含599～638個氨基酸殘基的蛋白質(表1)。

1.2 TAUT的結構

TAUT具有許多絲氨酸(Ser)和Ser殘基，是蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)介導磷酸化的潛在靶點。TauT基因的啟動子區(qū)包含p53、sp1、Wilms腫瘤 1 基因(Wilms tumor 1 gene，WT1)、滲透壓反應元件(tonicity-responsive element，TonE)、核因子 - κB(nuclear factor-κB，NF-κB)、抗氧化應激反應元件(antioxidant responsive element，ARE)、熱應激因子1(heat shock transcription factor 1，HSF1)和激活蛋白1(activated protein 1，AP1)的結合位點(圖1)。

表1 不同動物和組織中TauT的分子質量和同源性Table 1 Molecular weight and homology of TauT in different animals and tissues［4-6］

圖1 TauT mRNA的序列和潛在的轉錄因子結合位點Fig.1 Sequence and potential transcription factor binding sites of TauT mRNA［7］

2 TAUT的調節(jié)機制

TAUT的調節(jié)機制包括轉錄水平和轉錄后水平2方面。轉錄水平的調節(jié)主要是發(fā)生在TauT mRNA啟動子區(qū)的結合位點上，轉錄后水平的調節(jié)主要發(fā)生在TAUT S4跨膜區(qū)的Ser-322位點上。

2.1 轉錄水平上的調節(jié)

根據(jù)TauT mRNA啟動子區(qū)的結合位點，TauTmRNA轉錄水平上的調節(jié)主要分為:p53和c-Jun的調節(jié)、TonE的調節(jié)、NF-κB的調節(jié)和氧化應激元件的調節(jié)。

2.1.1 p53和c-Jun對TauT mRNA的調節(jié)機制

p53的結合位點位于TauT mRNA啟動子下游的663～695區(qū)域［8］。TauT基因受p53負調節(jié)，其過程如下:p53與轉錄因子sp1的GC框(GC-box)DNA結合位點的SV40區(qū)域結合后，p53通過干擾sp1介導的TauT mRNA轉錄，競爭結合到sp1位點，從而抑制TauT mRNA的表達。同時，sp1和p53可以形成1個雜絡合物，識別p53或sp1結合位點［9］，進而抑制 TauT mRNA 的表達［10］(圖 2)。

圖2 p53對TauT mRNA的調節(jié)機制Fig.2 Regulation mechanism of TauT mRNA by p53［11-12］

c-Jun氨基端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase，JNK)是絲裂原活化蛋白(mitogen-activated protein，MAP)激酶的亞群，受細胞因子和應激環(huán)境激活。在應激狀態(tài)下，MAP激酶激酶激酶(MAPkinase kinase kinase，MAPKKK)亞群中蛋白激酶激活MAP激酶激酶亞群中的絲裂原活化蛋白激酶激酶4(MAP kinase kinase 4，MKK4)和絲裂原活化蛋白激酶激酶7(MAP kinase kinase 7，MKK7)，這2種蛋白激酶分別磷酸化JNK的酪氨酸(Tyr)和蘇氨酸(Thr)位點［11］。JNK信號通路的主要靶點是通過磷酸化c-Jun和相關分子激活AP1 的轉錄因子［12］。Wagner等［13］報道，JNK 基因敲除的胚胎成纖維細胞中AP1轉錄水平明顯下降，這與生長素反應因子(ARF)、p53和p21表達量增加有關。研究發(fā)現(xiàn)，c-Jun結合到腎細胞TauT mRNA啟動子的AP1的2個位點(Ser-63和Ser-73)上，并且與p53共同調節(jié)TauT mRNA的表達。細胞應激通過MAPKKK亞群中的蛋白激酶激活MKK4和MKK7，然后激活JNK，JNK磷酸化并激活p53和c-Jun，下調TauT mRNA的表達;研究還發(fā)現(xiàn)，p53在JNK信號通路調節(jié)中占主導，提出p53和c-Jun在共同調節(jié)TauT mRNA表達過程中p53競爭性抑制c-Jun結合到TauT mRNA啟動子區(qū)域(圖3)。

圖3 c-Jun通過JNK信號轉導通路調控TauT mRNAFig.3 c-Jun regulates TauT mRNA by JNK signaling pathway［14］

同樣，在人類胚胎腎293細胞中發(fā)現(xiàn)WT1能夠通過與p53的相互作用結合到位于TauT mRNA啟動子169～171區(qū)域的WT1/EGR-1/SP重疊位點上，上調 TauT mRNA 的表達［15］。p53和 WT1之間的相互作用在腫瘤發(fā)生過程中起著非常重要的作用。體外免疫共沉淀和蛋白質印跡(Westernblot)分析顯示，p53和WT1在初生小鼠腎細胞中發(fā)生物理性的結合，WT1主要通過延長p53的半周期增加p53的穩(wěn)定性，并且抑制乳頭瘤病毒E6介導的 p53降解，從而調節(jié) TauT mRNA的表達［16］。

2.1.2 TonE對TauT mRNA的調節(jié)機制

TonE的序列位點位于TauT mRNA啟動子的100～110區(qū)域，是高滲上調TauT mRNA表達的反應元件。在高滲或低滲調節(jié)下，TonE通過TonE/TonE結合蛋白(tonicity-responsive element binding protein，TonEBP)途徑調節(jié) TauT mRNA的表達。在高滲調節(jié)下培養(yǎng)HepG2細胞，發(fā)現(xiàn)誘變TonE可消除高滲對TauT mRNA啟動子活性的調節(jié)，過量表達的TonEBP增加TonE的活性［17］。TonEBP作為廣泛表達蛋白，能夠通過Rel蛋白的氨基末端區(qū)域結合到 TonE上。TonEBP是 Rel/NF-κB/NFAT家族的轉錄因子，被認為是參與高滲細胞應激的轉錄因子。TonEBP不僅受滲透壓的調節(jié)，在阿霉素(DOX)作用下TonEBP還可以通過蛋白酶途徑降解。有研究發(fā)現(xiàn)DOX促進TonEBP的降解，從而下調TauT mRNA的表達，同時TonEBP的降解能被蛋白酶抑制劑所阻斷，推測TonE可能通過蛋白酶途徑影響TonEBP與TonE的結合來調節(jié)TauT mRNA的表達(圖4)，但是具體機制尚需進一步究。

圖4 TonE對TauT mRNA可能的調節(jié)機制Fig.4 Possible regulation mechanism of TauT mRNA by TonE［18］

2.1.3 NF-κB對TauT mRNA的調節(jié)機制

Mochizuki等［19］在 Caco-2 細胞中發(fā)現(xiàn) TauT mRNA的表達受腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的調節(jié)。電泳遷移率變動分析(EMSA)法顯示NF-κB能夠結合到TauT mRNA啟動子NF-κB相似序列上，抗腫瘤壞死因子受體1(TNFR1)抗體抑制TauT mRNA的上調，提出TNF-α通過NF-κB通路調節(jié)TauT mRNA的表達。NF-κB通路是一條抗細胞凋亡的信號通路。TNFR1是抗TNF-α受體，含有富半胱氨酸重復序列和死亡結構域(DD)。TNF-α誘導細胞凋亡信號通過含有分子適配器的DD轉導，激活胱門蛋白酶。TNF-α能與TNFR1結合形成1個受體復合物而產生內化，并募集腫瘤壞死因子受體相關DD蛋白(TRADD)。受體復合物能夠激活NF-κB介導激酶(NIK)和NF-κB抑制因子(I-κB)激酶(IKK)。激活 IKK磷酸化NF-κB 抑制蛋白 α(IκBα)的 Ser-32 和 Ser-36 位點，導致Lys-21和Lys-22位點蛋白化，并引發(fā)后繼蛋 白 酶依賴性降 解［20］。IκBα 的 降解 導致NF-κB核移位，然后基因表達啟動，上調 TauT mRNA的表達。還有一種調節(jié)機制可能是TNF-α促進活性氧(ROS)的產生，導致氧化應激激活NF-κB上調 TauT mRNA 的表達［21］，具體機制尚需進一步研究。

2.1.4 氧化應激元件對TauT mRNA的調節(jié)機制

氧化應激對TauT mRNA的調節(jié)通過2條途徑:一條調節(jié)途徑是通過調節(jié)TauT基因的啟動子區(qū) ARE。TauT mRNA 的啟動子含有 ARE［22］，被促氧化劑激活，上調TauT mRNA的表達，使細胞免受損傷。ARE的調節(jié)涉及到堿性亮氨酸拉鏈(bZIP)蛋白質一類(基本區(qū)域含有亮氨酸拉鏈基因)的轉錄基因。bZIP轉錄因子NF-E2的相關因子2(Nrf2)介導ARE驅動的氧化應激，對許多受氧化應激調控基因的轉錄活化非常重要［23］。Nrf2能調節(jié)ARE的活性，Nrf2能被KELCH-ECH相關蛋白1(Keap1)所抑制。Keap1是Nrf2在細胞質中的富含半胱氨酸的結合蛋白，通過結合Nrf2使之無法進入細胞核，從而抑制Nrf2的活性，避免細胞對應激源的敏感性升高，例如敲除Keap1基因導致NRF2信號非?；钴S。在無應激條件下，Nrf2在細胞質中通過與Keap1結合而被抑制，而當在氧化應激和過量ROS刺激時，半胱氨酸在Keap1中的殘留量會增加，隨后Keap1作為E3連接酶的活性變弱，Nrf2和Keap1之間的連接被打亂，導致Nrf2泛化和衰退減少，細胞質中自由的Nrf2增多，轉移進細胞核的 Nrf2增多，進入細胞核的Nrf2與小Maf蛋白形成異源二聚體并且和ARE連接在一起［24］。隨后，ARE被激活并且啟動抗氧化基因的轉錄，從而使TauT mRNA表達上調。另外一條調節(jié)途徑是通過激活HSF1上調TauT mRNA的轉錄。氧化應激產生的生理信號通過激活HSF1使HSF1結合到許多基因啟動子特定序列熱反應元件(HSE)，如熱休克蛋白(HSPs)中。熱休克蛋白90(HSP90)是量最大的伴侶蛋白，能夠抑制 HSF1的激活。正常狀態(tài)下，HSP90與HSF1以動態(tài)復合物的形式存在。在應激狀態(tài)下，外來蛋白累積并競爭HSF1結合到HSP90上，HSP90-HSF1復合物分解，未結合的HSF1多肽累積，導致HFS1三聚體的大量形成。HSF1單體寡聚成同型三聚體占領TauT mRNA啟動子區(qū)域附近隱匿的順式元件上調TauT mRNA的表達(圖5)。

圖5 氧化應激通過HFS1調節(jié)TauT mRNA的機制Fig.5 Mechanism of oxidant stress regulating TauT mRNA by HFS1［25-26］

2.2 轉錄后水平上的調節(jié)

12-肉豆蔻佛波醇酯(PKM)或13-乙酸酯激活PKC下調非洲爪蛙卵母細胞TAUT的活性。Lee等［27］發(fā)現(xiàn)PKC的激活影響TAUT的活性，但是對TauT mRNA的表達沒有影響，從而得出PKC對TAUT的調節(jié)發(fā)生在轉錄后水平上。Han等［28］早期研究發(fā)現(xiàn)，位于TAUT S4跨膜區(qū)的Ser-45和Ser-321是PKC磷酸化的關鍵位點，在后續(xù)的研究中證實，PKC通過磷酸化位于TAUT S4跨膜區(qū)并包含12個帶點殘基的Ser-322位點降低TAUT的活性(圖6)。

圖6 TAUT S4跨膜區(qū)的Ser-322是PCK磷酸化關鍵位點Fig.6 Ser-322 is a critical site of PCK phosphorylation located in the S4intracellular segment of TAUT［29］

PKC是一個由多基因家族編碼的多肽類物質，其N-末端結構域的C1區(qū)是甘油二酯(DG)或DG結構類似物佛波酯結合位點;C2區(qū)與酶對鈣的敏感性有關［30］。PKC通常以無活性的形式存在于細胞中，細胞外信號分子與受體結合通過偶聯(lián)蛋白活化磷脂酶C(PLC)，使磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2)分解，產生三磷酸肌醇(IP3)和DG。IP3促鈣池中的Ca2+釋放，使胞漿中Ca2+濃度升高，PKC被激活。石彥榮等［31］培養(yǎng)的鈣化大鼠心肌細胞發(fā)現(xiàn)TAUT的活性降低，推測其機制可能是胞漿中Ca2+濃度升高，與PKC的C2區(qū)作用，從而激活PKC，降低TUAT的活性。過去曾認為磷脂酰肌醇(IP)水解是DG產生的唯一來源。但研究表明，刺激細胞表面受體可產生一系列膜磷脂的降解過程，其磷脂的降解產物可直接控制細胞反應。不飽和脂肪酸、磷脂酶D(PLD)和磷脂酶A2(PLA2)催化磷脂酰膽堿(PC)降解，以及微粒體的磷脂酸磷酸脂酶(PAP)降解磷脂酸后均可產生DG，進而激活PKC調節(jié)TAUT的活性［32］。

3 TAUT調節(jié)機制在動物營養(yǎng)研究中的意義

3.1 TAUT與斷奶應激

斷奶應激使動物機體產生嚴重的炎癥反應和氧化應激反應，導致嚴重的胃腸道疾病以及腹瀉。TNF-α是通過NF-κB通路誘導腸上皮細胞發(fā)生炎癥反應的重要因子。Bauer等［33］研究發(fā)現(xiàn)斷奶仔豬腸上皮細胞中NF-κB和TNF-α含量明顯升高。有學者報道，TNF-α通過上調TauT mRNA表達量增加Tau的轉運，從而抑制人腸道Caco-2細胞炎癥反應［34］。據(jù)此推測飼料中添加 Tau可以通過TauT mRNA表達的上調抑制斷奶應激所誘導的炎癥反應。早期斷奶后，短期采食量下降，消化吸收功能降低，有益菌減少，有害菌增加和代謝增強可能是導致機體氧化應激的主要原因。Zhu等［35］報道，21日齡斷奶仔豬血清中過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性明顯下降，MDA和H2O2水平顯著升高。斷奶應激產生的大量氧自由基能夠激活ARE和HSF1并上調TauT mRNA的表達，從而增加Tau的轉運，緩解氧化應激所誘導的機體損傷。Brandsch等［36］發(fā)現(xiàn)大腸桿菌耐熱性腸毒素(STa)能夠通過PKC下調人腸道Caco-2細胞TAUT的活性，從而使Tau的轉運量明顯下降，這為以后研究飼料中添加Tau能緩解斷奶仔豬腸道中由STa所致的腹瀉提供了重要的理論依據(jù)。

3.2 TAUT介導的營養(yǎng)物質代謝

高滲條件下，許多營養(yǎng)物質(如葡萄糖)的吸收都會受到影響［37］。TonE能通過TonE/TonEBP途徑上調TauT mRNA的表達，增加Tau的轉運量來調節(jié)細胞滲透壓平衡，從而平衡營養(yǎng)物質的吸收。同樣，不飽和脂肪酸和鈣能夠激活PKC降低TAUT的活性，顯示不飽和脂肪酸和鈣是Tau的營養(yǎng)拮抗物質，高不飽和脂肪酸和高鈣飼料都會抑制 TAUT的活性，從而減少 Tau的轉運量［38］。Tau屬于β-氨基酸，Tau的攝入可被Tau結構類似物(亞?；撬帷ⅵ?丙氨酸)強烈抑制，被L-丙氨酸部分抑制，因為Tau結構類似物會競爭Tau結合到TAUT轉運位點上，從而抑制 Tau的轉運［39］。以上研究對飼料中Tau與其他營養(yǎng)物質的相互作用有重要指導意義。

4 小結

綜上所述，TAUT的調節(jié)發(fā)生在轉錄和轉錄后水平上。轉錄水平上的調節(jié)主要是對TauT mRNA啟動子的調節(jié)，包括對 p53、c-Jun、WT1、TonE、NF-κB、ARE和HSF1結合位點的調節(jié)。轉錄后水平上的調節(jié)主要是通過PKC磷酸化對TAUT的調節(jié)，位于TAUT S4跨膜區(qū)Ser-322是PKC磷酸化關鍵位點。PKC受許多因素的激活，如高鈣、PMA以及細胞膜表面刺激物等。雖然對TAUT已經有了大量的研究，但是還是存在很多問題，如對TAUT的研究對象大多以人、小鼠、爪蛙為主，在家畜、家禽中的研究較少，特別是TAUT調節(jié)機制在動物營養(yǎng)中的應用;并且有些調節(jié)機制尚不清楚，如TonE是否是通過蛋白酶途徑影響TonEBP與TonE的結合來調節(jié)TauT mRNA的表達，TNF-α上調TauT mRNA的表達是否還通過促進ROS的產生，導致氧化應激激活NF-κB這條途徑等，需要進一步探究。

致謝:

感謝西南大學動物科技學院孫志洪教授對文稿提出的寶貴意見。

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