梁萬(wàn)年， 江 濤， 唐春萍*， 馮毅凡， 楚 博， 陳艷芬， 李 丹

(1．廣東藥學(xué)院中藥學(xué)院，廣東廣州510006;2．廣東藥學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，廣東廣州510006;3．廣東藥學(xué)院實(shí)驗(yàn)中心，廣東廣州510006)

腸易激綜合征 (irritable bowel syndrome)是一組以腹痛或腹部不適，同時(shí)伴排便習(xí)慣及大便性狀改變?yōu)橹饕Y狀的腸道功能性疾病，可持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)作，但無(wú)器質(zhì)性病變 (形態(tài)學(xué)、細(xì)菌學(xué)及生化代謝指標(biāo)異常)，臨床可分為腹瀉型、便秘型、腹瀉便秘交替型和腹痛型［1］，其人群平均患病率在5%～25%之間。腸易激綜合征的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及胃腸動(dòng)力異常、內(nèi)臟感覺敏感性增高、局部炎癥免疫反應(yīng)、心理社會(huì)因素等，其中，胃腸動(dòng)力異常改變被認(rèn)為是腸易激綜合征發(fā)生的主要病理生理學(xué)基礎(chǔ)［2］。在治療方面，腸易激綜合征被認(rèn)為是鈣通道異常激活，鈣內(nèi)流增加導(dǎo)致動(dòng)作電位增多的結(jié)果，故可用鈣通道阻滯藥使其緩解［3］。

高良姜，始載于《名醫(yī)別錄》，是姜科山姜屬植物高良姜Alpinia officinarum Hance的干燥根莖，具有溫胃、祛風(fēng)、散寒、行氣、止痛的功效。治療脾胃中寒，脘腹冷痛，噯氣吞酸，消化不良，急性胃腸炎等病癥。課題組前期研究結(jié)果表明，高良姜總黃酮具有明顯的解痙作用［4］，其解痙作用可能與鈣拮抗作用有關(guān)［5］。本實(shí)驗(yàn)采用脾胃虛寒型腸易激綜合征大鼠模型，研究高良姜總黃酮對(duì)脾胃虛寒型腸易激綜合征模型大鼠的治療作用及腸運(yùn)動(dòng)功能調(diào)節(jié)，為其治療腸易激綜合征提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與儀器

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 SPF級(jí)SD大鼠，體質(zhì)量180～220 g，合格證號(hào):SCXK(粵)2008-0002;SPF級(jí)NIH小鼠，體質(zhì)量18～22 g，合格證號(hào):SCXK(粵)2008-0002。以上動(dòng)物均由廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

1.2 藥物和試劑 高良姜總黃酮 (質(zhì)量分?jǐn)?shù)＞50%)，由廣東藥學(xué)院實(shí)驗(yàn)中心提供，批號(hào)20090810;番瀉葉，佛山天泰藥業(yè)有限公司，批號(hào)110603;匹維溴銨片，法國(guó)蘇威制藥公司生產(chǎn)，批號(hào)624065;甲基硫酸新斯的明，上海信宜金朱藥業(yè)有限公司，批號(hào)110202;甲醛:廣東光華化學(xué)廠有限公司，批號(hào)20110524;羧甲基纖維素:國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)20110915;碳末:天津百世化工有限公司，批號(hào)090216;生長(zhǎng)抑素、血管活性腸肽放免試劑盒 (上海拜沃生物科技有限公司)。

1.3 儀器 TGL-16G-A低溫離心機(jī)，上海安亭科學(xué)儀器廠;放射免疫γ計(jì)數(shù)器，中國(guó)科大中佳公司。

2 方法

2.1 高良姜總黃酮對(duì)脾胃虛寒型腸易激綜合征模型的影響

2.1.1 脾胃虛寒型腸易激綜合征模型的建立［6-8］及給藥 取雌性SD大鼠60只，隨機(jī)分成6組:即正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、匹維溴銨陽(yáng)性對(duì)照組、高良姜總黃酮高、中、低劑量組，每組10只。將模型對(duì)照組、匹維溴銨組、高良姜總黃酮高、中、低劑量組每只大鼠番瀉葉水煎劑 (0.6 g生藥/mL，給藥容積20 mL/kg)灌胃1.5 h后，用膠帶束縛大鼠的四肢1 h，使之行動(dòng)不便，煩躁不安，造成一定應(yīng)激刺激，每天1次，連續(xù)2周。

按上述方法造模2周后，模型對(duì)照組、匹維溴銨組、高良姜總黃酮高、中、低劑量組繼續(xù)番瀉葉(0.6 g生藥/mL)灌胃1 h后，匹維溴銨組 (0.02 g/kg)、高良姜總黃酮高、中、低劑量組 (劑量分別為1，0.5，0.25 g/kg)分別灌予相應(yīng)劑量藥物，給藥容積10 mL/kg，連續(xù)2周。正常對(duì)照組和模型對(duì)照組給予以等容量0.5%CMC-Na。

2.1.2 對(duì)脾胃虛寒型腸易激綜合征模型大鼠稀便級(jí)數(shù)的影響［9］實(shí)驗(yàn)前大鼠禁食12 h，自由飲水，末次給藥后1 h，灌胃番瀉葉水煎劑 (0.6 g生藥/mL)，給藥容積10 mL/kg。以稀便污染濾紙形成的污跡的大小定級(jí)。1級(jí)污染直徑為0～0.9 cm，2級(jí)為1～1.9 cm，3級(jí)為2～2.9 cm，余類推至7級(jí)。統(tǒng)計(jì)大鼠灌服番瀉葉后5 h內(nèi)的稀便級(jí)數(shù)，比較各組間差異。

2.1.3 脾胃虛寒型腸易激綜合征模型大鼠局部腸組織中血管活性腸肽、生長(zhǎng)抑素的水平測(cè)定［7-8］動(dòng)物脫臼處死，剖腹自距肛門2 cm以上取腸組織一段，稱取100 mg加入生理鹽水2mL，加入1 mol/L冰醋酸0.5 mL于勻漿器中勻漿，待其充分反應(yīng)1～2 h，再加入1 mol/L的NaOH 0.5 mL中和，4℃ 3 000 r/min離心20 min，取上清液置于試管中，－20℃保存待測(cè)。后按放免試劑盒說明書上的操作測(cè)定脾胃虛寒型腸易激綜合征模型大鼠局部腸組織中血管活性腸肽、生長(zhǎng)抑素的水平。

2.1.4 對(duì)脾胃虛寒型腸易激綜合征模型大鼠結(jié)腸組織病理組織學(xué)影響 實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，將各組動(dòng)物脫臼處死，剖腹分離末端結(jié)腸，并剪取同一部位約0.5 cm結(jié)腸組織，用生理鹽水沖洗，置于10%中性甲醛溶液中固定，石蠟包埋，切片，HE染色，光鏡下觀察大鼠結(jié)腸黏膜組織形態(tài)學(xué)的變化。

2.2 高良姜總黃酮對(duì)腸運(yùn)動(dòng)的影響

2.2.1 對(duì)正常大鼠小腸碳末推進(jìn)運(yùn)動(dòng)的影響［10］取SD大鼠50只，雌雄各半，體質(zhì)量為180～220 g，隨機(jī)分成5組，即正常對(duì)照組、匹維溴銨陽(yáng)性藥物組、高良姜總黃酮高、中、低劑量組，每組10只。每組灌胃給予相應(yīng)的藥物，每天1次，給藥容積為20 mL/kg，連續(xù)3 d，正常對(duì)照組給予等容積的0.5%CMC-Na。末次給藥前禁食12 h，于末次給藥后1 h，各組大鼠均灌胃10%活性碳末混懸液，灌胃容積為20 mL/kg。20 min后脫頸椎處死，開腹分離腸系膜。剪取上端至幽門，下端至回盲部的腸管，置于托盤上，輕輕將腸管拉直，分別測(cè)量小腸總長(zhǎng)度及碳末推進(jìn)的小腸長(zhǎng)度，并計(jì)算碳末推進(jìn)百分率，比較各組間差異。

2.2.2 對(duì)新斯的明所致小鼠小腸運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)的影響［10］取NIH小鼠72只，雌雄各半，隨機(jī)分成6組，即正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、匹維溴銨陽(yáng)性藥物組、高良姜總黃酮高、中、低劑量組，每組12只。每組灌胃給予相應(yīng)的藥物，每天1次，給藥容積為20 mL/kg，連續(xù)3 d，正常對(duì)照組和模型對(duì)照組給予等容積的0.5%CMC-Na。末次給藥前禁食24 h，于末次給藥后1 h，除正常對(duì)照組外，其余5組均皮下注射甲硫酸新斯的明0.15 mg/kg，造成小鼠小腸亢奮，正常對(duì)照組皮下注射等容積生理鹽水。15 min后各組小鼠均灌胃10%活性碳末混懸液，灌胃容積為20 mL/kg。20 min后脫頸椎處死，開腹分離腸系膜。剪取上端至幽門，下端至回盲部的腸管，置于托盤上，輕輕將腸管拉直，分別測(cè)量小腸總長(zhǎng)度及碳末推進(jìn)的小腸長(zhǎng)度，并計(jì)算碳末推進(jìn)百分率，比較各組間差異。

3 結(jié)果

3.1 高良姜總黃酮對(duì)脾胃虛寒型腸易激綜合征模型大鼠的影響

3.1.1 各組大鼠一般情況觀察 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，番瀉葉水煎劑灌胃加四肢束縛應(yīng)激的造模方法可引起大鼠極度煩躁，尖叫易怒。表現(xiàn)為腹瀉、毛發(fā)失去光澤、消瘦、活動(dòng)減少、精神萎靡，類似中醫(yī)脾胃虛寒的表現(xiàn)，說明造模成功。與模型對(duì)照組相比，上述表現(xiàn)在匹維溴銨組、高良姜總黃酮各劑量組則明顯有所改善。

3.1.2 脾胃虛寒型腸易激綜合征模型大鼠局部腸組織中血管活性腸肽、生長(zhǎng)抑素的水平測(cè)定 由表1可見，與正常對(duì)照組比較，模型對(duì)照組生長(zhǎng)抑素和血管活性腸肽水平明顯增高 (P＜0.01)，說明模型成功;與模型對(duì)照組比較，匹維溴銨組和高良姜總黃酮各劑量組均能降低脾胃虛寒型腸易激綜合征模型大鼠腸組織中生長(zhǎng)抑素和血管活性腸肽水平(P＜0.01～0.05)，且高良姜總黃酮各劑量組呈量效關(guān)系。

表1 高良姜總黃酮對(duì)脾胃虛寒型腸易激綜合征模型大鼠腸組織生長(zhǎng)抑素和血管活性腸肽的影響(±s，n=10)Tab.1 Effect of total flavonoids from Alpinia officinarum in rat colon tissues with irritable bowel syndrome with spleenstomach deficiency on somatostatin and vasoactive intestinal polypeptide(±s，n=10)

表1 高良姜總黃酮對(duì)脾胃虛寒型腸易激綜合征模型大鼠腸組織生長(zhǎng)抑素和血管活性腸肽的影響(±s，n=10)Tab.1 Effect of total flavonoids from Alpinia officinarum in rat colon tissues with irritable bowel syndrome with spleenstomach deficiency on somatostatin and vasoactive intestinal polypeptide(±s，n=10)

注:與正常對(duì)照組比較，＊＊P ＜0.01;與模型對(duì)照組比較，▲P ＜0.05，▲▲P ＜0.01

組 別 劑量/(g·kg－1) 生長(zhǎng)抑素/(pg·mL－1) 血管活性腸肽/(pg·mL－1)正常對(duì)照組 － 33.8±15．4 38.5±11.3模型對(duì)照組 － 48.9±6．9＊＊ 77.0±17.6＊＊匹維溴銨組 0.02 32.4±13．2▲▲ 41.9±27.5▲▲高良姜總黃酮高劑量組 1 31.9±12．3▲▲ 49.0±38.2▲▲高良姜總黃酮中劑量組 0.5 37.5±16．8▲ 55.0±25.5▲高良姜總黃酮低劑量組0.25 43.0 ±12．9 66.0 ±21.2

3.1.3 對(duì)脾胃虛寒型腸易激綜合征模型大鼠稀便級(jí)數(shù)的影響 由表2可見，與正常對(duì)照組比較，模型對(duì)照組稀便級(jí)數(shù)明顯增高 (P＜0.01)，說明模型成功;與模型對(duì)照組比較，匹維溴銨組、高良姜總黃酮各劑量組均可明顯降低稀便級(jí)數(shù) (P＜0.01～0.05)，表明高良姜總黃酮能改善脾胃虛寒型腸易激綜合征模型的腹瀉癥狀，且高良姜總黃酮各劑量組呈量效關(guān)系。

表2 高良姜總黃酮對(duì)脾胃虛寒型腸易激綜合征模型大鼠稀便級(jí)數(shù)的影響(±s，n=10)Tab.2 Degree of diarrhea on total flavonoids from Alpinia officinarum on rat with irritable bowel syndrome with sp leen-stomach deficiency(±s，n=10)

表2 高良姜總黃酮對(duì)脾胃虛寒型腸易激綜合征模型大鼠稀便級(jí)數(shù)的影響(±s，n=10)Tab.2 Degree of diarrhea on total flavonoids from Alpinia officinarum on rat with irritable bowel syndrome with sp leen-stomach deficiency(±s，n=10)

注:與正常對(duì)照組比較，＊＊P＜0.01;與模型對(duì)照組比較，▲P＜0.05，▲▲P ＜0.01

組 別 劑量/(g·kg－1) 稀便級(jí)數(shù)正常對(duì)照組 － 0.10±0.30模型對(duì)照組 － 5.89±1.05＊＊匹維溴銨組 0.02 0.49±0.99▲▲高良姜總黃酮高劑量組 1 2.19±2.55▲▲高良姜總黃酮中劑量組 0.5 2.51±2.21▲▲高良姜總黃酮低劑量組 0.25 3.80±2.55▲

3.1.4 對(duì)脾胃虛寒型腸易激綜合征模型大鼠結(jié)腸組織病理組織學(xué)影響 與對(duì)照組比較，模型組除個(gè)別動(dòng)物間質(zhì)輕微充血、炎細(xì)胞浸潤(rùn)略為明顯外，其余無(wú)特殊病理變化。各給藥組腸黏膜結(jié)構(gòu)基本完好，未見明顯充血水腫，結(jié)果見圖1。

圖1 高良姜總黃酮對(duì)脾胃虛寒型腸易激綜合征模型大鼠結(jié)腸組織病理組織學(xué)的影響 (HE×100)Fig.1 Rapeutic colon histopathology on effect of total flavonoids from Alpinia officinarum in rat with irritable bowel synd rome with sp leen-stomach deficiency(HE×100)

3.2 高良姜總黃酮對(duì)腸運(yùn)動(dòng)的影響

3.2.1 對(duì)正常大鼠小腸碳末推進(jìn)運(yùn)動(dòng)的影響 由表3可見，與正常對(duì)照組比較，匹維溴銨組和高良姜總黃酮各劑量組均能有效降低大鼠小腸碳末推進(jìn)速率，表明高良姜總黃酮能抑制正常大鼠的腸運(yùn)動(dòng)(P＜0.01)，且高良姜總黃酮各劑量組呈量效關(guān)系。

3.2.2 對(duì)新斯的明所致小鼠小腸運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)的影響 由表4可見，與正常對(duì)照組比較，模型對(duì)照組小鼠小腸碳末推進(jìn)率有顯著性差異 (P＜0.01)，說明新斯的明所致小腸運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)模型成功;與模型對(duì)照組比較，匹維溴銨組和高良姜總黃酮各劑量組均能夠顯著抑制新斯的明所致的小腸運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn) (P＜0.01)。表明高良姜總黃酮能夠拮抗由新斯的明所致的腸運(yùn)動(dòng)亢奮。

表3 高良姜總黃酮對(duì)正常大鼠小腸碳末推進(jìn)運(yùn)動(dòng)的影響(±s，n=10)Tab.3 Effect of total flavonoids from Alpinia officinarum on the small intestinal propulsive motility in normal mice(±s，n=10)

表3 高良姜總黃酮對(duì)正常大鼠小腸碳末推進(jìn)運(yùn)動(dòng)的影響(±s，n=10)Tab.3 Effect of total flavonoids from Alpinia officinarum on the small intestinal propulsive motility in normal mice(±s，n=10)

注:與正常對(duì)照組比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

組 別 劑量/(g·kg－1) 小腸全長(zhǎng)/cm 碳末推進(jìn)長(zhǎng)度/cm 碳末推進(jìn)率/%正常對(duì)照組 － 99.0±5．2 84.3±6．5 85.1±4．1匹維溴銨組 0.02 101.0 ±10．0 60.3 ±7．3 60.1 ±7．6＊＊高良姜總黃酮高劑量組 1 99.8 ±18．4 63.1 ±14．9 62.7 ±5．7＊＊高良姜總黃酮中劑量組 0.5 105.1 ±19．3 72.0 ±7．9 69.6 ±7．5＊＊高良姜總黃酮低劑量組 0.25 91.3±9．6 65.4 ±9．9 71.5 ±6．8＊＊

表4 高良姜總黃酮對(duì)新斯的明所致小鼠小腸運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)的影響(±s，n=12)Tab.4 Effect of total flavonoids from Alpinia officinarum on the small intestinal propulsive motility in mice induced by neostigm ine(±s，n=12)

表4 高良姜總黃酮對(duì)新斯的明所致小鼠小腸運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)的影響(±s，n=12)Tab.4 Effect of total flavonoids from Alpinia officinarum on the small intestinal propulsive motility in mice induced by neostigm ine(±s，n=12)

注:與正常對(duì)照組比較，＊＊P＜0.01;與模型對(duì)照組比較，▲▲P＜0.01

組 別 劑量/(g·kg－1) 小腸全長(zhǎng)/cm 碳末推進(jìn)長(zhǎng)度/cm 碳末推進(jìn)率/%正常對(duì)照組 － 60.2±6.5 34.5±5.5 53.6±9．2模型對(duì)照組 － 53.8±4.2 29.8±6.1 69.5±10．7＊＊匹維溴銨組 0.04 51.3±4.2 24.4±3.7 57.6±6．2▲▲高良姜總黃酮高劑量組 2 57.8±3.8 29.7±4.9 53.3±9．4▲▲高良姜總黃酮中劑量組 1 59.9±3.3 27.9±4.3 56.0±7．8▲▲高良姜總黃酮低劑量組 0.5 59.2±4.6 59.2±4.6 59.2±4．3▲▲

4 討論

腸易激綜合征是一種常見的胃腸功能紊亂性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為腹痛、腹脹伴排便習(xí)慣改變(腹瀉/便秘)、糞便性狀異常 (稀便、黏液便/便秘)等，主要是由于胃腸動(dòng)力學(xué)障礙和內(nèi)臟感覺異常引起，但無(wú)器質(zhì)性病變，可分為腹瀉型、便秘型、腹瀉便秘交替型和腹痛型［2］。中醫(yī)無(wú)腸易激綜合征病名，其中研究較多的是腹瀉型，主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉，可歸屬于中醫(yī)“腹痛”、 “泄瀉”來進(jìn)行治療，病機(jī)主要是肝郁脾虛、氣機(jī)失調(diào)［11］。脾氣虛弱，水濕不化則病由之生，正如李中梓于《醫(yī)宗必讀·泄瀉》所云“土德無(wú)慚，水邪不濫，故瀉皆成于土濕，濕皆本于脾虛”。

長(zhǎng)期以來，胃腸動(dòng)力學(xué)障礙被認(rèn)為是腸易激綜合征產(chǎn)生的主要病理基礎(chǔ)［12］。隨著研究技術(shù)的進(jìn)展，腸易激綜合征越來越被看作一種存在“整個(gè)胃腸道”紊亂的疾病，并且發(fā)現(xiàn)小腸動(dòng)力紊亂與腸易激綜合征的多種癥狀有關(guān)。高良姜是中醫(yī)治療脾胃中寒，脘腹冷痛之要藥。臨床上高良姜可應(yīng)用于消化性潰瘍，腹痛，胃脘痛，膽囊炎等消化道疾病。資料報(bào)道［4］，高良姜具有明顯的胃腸解痙作用且高良姜水煎劑能抑制胃腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)。本研究表明，高良姜總黃酮各劑量組不僅能明顯抑制正常大鼠的小腸運(yùn)動(dòng)，還可以拮抗由新斯的明所致的小鼠小腸運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)，提示高良姜總黃酮可調(diào)節(jié)異常的胃腸道運(yùn)動(dòng)。

胃腸動(dòng)力學(xué)障礙所伴隨的胃腸激素的異常變化與腸易激綜合征關(guān)系是目前研究的熱點(diǎn)問題。生長(zhǎng)抑素由胃腸道D細(xì)胞分泌產(chǎn)生，存在于中樞及植物神經(jīng)系統(tǒng)，外周神經(jīng)和胃腸道黏膜內(nèi)。在消化系統(tǒng)中，生長(zhǎng)抑素主要分布于腸壁神經(jīng)叢、中間神經(jīng)元的細(xì)胞體和神經(jīng)纖維中。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［13］，腹瀉型腸易激綜合征患者腸黏膜中生長(zhǎng)抑素的升高，可能與繼發(fā)于胃腸運(yùn)動(dòng)的增強(qiáng)或副交感神經(jīng)的興奮相關(guān)。血管活性肽是一種含28個(gè)氨基酸的線形多肽，是胃腸動(dòng)力的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一，主要以神經(jīng)遞質(zhì)的方式在胃腸道發(fā)揮作用。血管活性腸肽通過引起全胃腸道環(huán)行平滑肌的松弛、擴(kuò)張血管的共同作用導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生［14］。脾胃虛寒型腸易激綜合征模型大鼠局部腸組織中生長(zhǎng)抑素和血管活性腸肽水平異常升高，與有關(guān)文獻(xiàn)［7-8，15］報(bào)道一致。高良姜總黃酮能降低局部腸組織中生長(zhǎng)抑素和血管活性腸肽水平，與模型對(duì)照組比較有顯著性差異 (P＜0.01～0.05)，表明高良姜總黃酮可能是通過影響生長(zhǎng)抑素和血管活性腸肽等胃腸激素的分泌、釋放，從而舒張平滑肌，解除平滑肌的收縮及過度的推進(jìn)運(yùn)動(dòng)，達(dá)到止痛、止瀉的治療目的。

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