張衛(wèi)敏 王 博 李洪起 連瀟嫣 任曉文

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 300193；2.天津藥物研究院制劑工程中心，天津 300193

枸櫞酸莫沙必利（Mosapride Citrate）是新一代胃腸促動(dòng)力藥[1-3]，目前已上市的枸櫞酸莫沙必利片較多，如原藥進(jìn)口的有加斯清；也有國產(chǎn)的，如快力、新絡(luò)納、瑞琪等。而如何科學(xué)地選擇上述藥物也將會(huì)成為臨床中亟待解決的重要問題。由于溶出度試驗(yàn)是在體外對(duì)體內(nèi)生物利用度進(jìn)行研究與評(píng)價(jià)的有效替代方法，因此，研究枸櫞酸莫沙必利的溶出度將為指導(dǎo)臨床用藥提供重要的科學(xué)依據(jù)[4-5]。

但是目前本品的溶出度標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)存在兩種：第一種是國家標(biāo)準(zhǔn)WS1-（X-287）-2003Z，其溶出度限度為：在0.1 mol/L鹽酸中枸櫞酸莫沙必利片溶出度在30 min超75%[6]；第二種是進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20080288，其溶出度限度：在pH 6.8磷酸緩沖液條件下，45 min時(shí)的溶出限度為80%[7]。兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中所采用的溶出介質(zhì)均不相同。因此，本實(shí)驗(yàn)對(duì)原研的枸櫞酸莫沙必利片（加斯清）及國產(chǎn)樣品按照兩種標(biāo)準(zhǔn)的體外溶出度方法分別進(jìn)行研究，從而為藥品的質(zhì)量控制提供理論依據(jù)，并為指導(dǎo)臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Sartorius BP211D天平（德國賽多利斯公司）；SHIMADZU UV-2550紫外分光光度計(jì)（日本島津公司）；ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀（天津天大天發(fā)公司）；Anke KA-1000離心機(jī)（上海安亭公司）；Autoscience AS3120 Cleaners清洗機(jī)（加拿大Autoscience公司）。

1.2 實(shí)驗(yàn)用藥及試劑

枸櫞酸莫沙必利片A （國產(chǎn)，批號(hào)A1：09070351，A2：09082951）；B（國產(chǎn)，批號(hào) B1：090804，B2：090913）；C（國產(chǎn)，批號(hào) C1：090302，C2：090607）；D[加斯清住友制藥（蘇州）有限公司，批號(hào) D1：1004C，D2：1249F]，規(guī)格均為 5 mg/片；枸櫞酸莫沙必利對(duì)照品（中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)：100656-200501）。

95%乙醇、冰醋酸（分析純，天津市凱信化學(xué)工業(yè)有限公司）；磷酸、鹽酸、氫氧化鈉（分析純，天津市江天化工技術(shù)有限公司）；磷酸二氫鉀（分析純，天津市河北區(qū)海晶精細(xì)化工廠）；醋酸鈉（分析純，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司）；其他所用試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 波長的確定

稱取枸櫞酸莫沙必利對(duì)照品5 mg置25 mL量瓶中，加水適量，室溫下超聲10 min，溶解，冷卻，加水稀釋至刻度，搖勻，量取1 mL于10 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，制得對(duì)照品溶液。取對(duì)照品溶液照紫外可見分光光度法在200～400 nm進(jìn)行全波長掃描。譜圖顯示在274 nm和308 nm均有特征吸收，本方法選取274 nm作為檢測(cè)波長。

2.2 線性關(guān)系

稱取枸櫞酸莫沙必利片粉135 mg（約含枸櫞酸莫沙必利5 mg）置100 mL量瓶中，加水適量，在室溫條件下超聲10 min，溶解，冷卻，加水稀釋至刻度，搖勻，離心10 min（3 500 r/min），取上清液 2、3、4、5、6mL分別置于 10mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻。照紫外可見分光光度法在274 nm波長處測(cè)定吸光值。并以吸光值對(duì)濃度進(jìn)行線性回歸，得 A=0.021 7C+0.002 5（r=0.999 9，n=5）。結(jié)果顯示，枸櫞酸莫沙必利片溶出度測(cè)定濃度在10.0～30.0 μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.3 溶液的穩(wěn)定性

稱取枸櫞酸莫沙必利片粉約135 mg（約含枸櫞酸莫沙必利5 mg）于25 mL量瓶中，加適量水，室溫條件下超聲10 min溶解，冷卻，用水稀釋至刻度，搖勻，離心10 min（3 500 r/min）；精密量取上清液1 mL分置10 mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。照紫外可見分光光度法分別在0、1、2、4、6、8 h 于 274 nm 波長處測(cè)定吸光值。結(jié)果顯示：吸光度A的RSD為1.30%（n=6），可見溶出度測(cè)定中樣品溶液在8 h內(nèi)是穩(wěn)定的。

2.4 回收率的測(cè)定

稱取枸櫞酸莫沙必利對(duì)照品約5.0、8.0、10.0 mg各3份，分別置于50 mL量瓶中，另稱取空白混合輔料130 mg置于同一量瓶中，加適量水充分振搖，在室溫條件下超聲10 min，冷卻，用水稀釋至刻度，搖勻，離心 10 min（3 500 r/min），取上清液1 mL于10 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，制成濃度為10、16、20 μg/mL的樣品回收溶液，紫外可見分光光度法分別于274 nm波長處測(cè)定吸光值。另稱取枸櫞酸莫沙必利對(duì)照品約10 mg，置于50 mL量瓶中，加入適量水，室溫條件下超聲10 min，溶解，冷卻，用水稀釋至刻度，搖勻，取1 mL置10 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，制成濃度為20 μg/mL的對(duì)照品溶液，同法測(cè)定吸光值。結(jié)果顯示：樣品回收溶液的平均回收率為100.42%，RSD=1.12%（n=9）。

2.5 體外溶出度的方法

取枸櫞酸莫沙必利片，根據(jù)溶出度測(cè)定法（《中國藥典》2010年版附錄XC第三法）[8]，以250 mL溶媒作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為 50 r/min，經(jīng) 5、10、20、30、45、60 min 取樣，經(jīng) 0.8 μm濾膜過濾，取續(xù)濾液2 mL，補(bǔ)液2 mL，作為供試品溶液；另稱取枸櫞酸莫沙必利對(duì)照品5 mg于25 mL量瓶中，加相同溶出介質(zhì)適量，室溫條件下超聲10 min溶解，冷卻，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，量取1 mL置于10 mL量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，制成濃度為20 μg/mL的對(duì)照品溶液，取供試品溶液和對(duì)照品溶液照紫外可見分光光度法在274 nm波長處測(cè)定吸光度，計(jì)算體外溶出度。

2.6 枸櫞酸莫沙必利片溶出度的測(cè)定（溶媒：0.1 mol/L鹽酸溶液）

市售4家不同公司8個(gè)批次枸櫞酸莫沙必利片樣品在0.1 mol/L鹽酸溶液中的溶出度見圖1。

圖1 枸櫞酸莫沙必利片溶出度測(cè)定（溶媒：0.1 mol/L鹽酸溶液）

結(jié)果顯示：在溶媒為0.1 mol/L鹽酸溶液的條件下，國產(chǎn)A公司、B公司和C公司樣品，以及D公司樣品溶出均較快，10 min后藥物溶出度均在90%以上，各廠家各批次無明顯差異。參照國家標(biāo)準(zhǔn)WS1-（X-287）-2003Z規(guī)定溶出度限度，30 min時(shí)各批樣品溶出度超過標(biāo)示量的75%，均符合規(guī)定。

2.7 枸櫞酸莫沙必利片溶出度測(cè)定（溶媒：pH 6.8磷酸緩沖液）

市售國產(chǎn)與進(jìn)口的4家不同公司8個(gè)批次枸櫞酸莫沙必利片樣品在pH=6.8磷酸緩沖液中的溶出度見圖2。

圖2 枸櫞酸莫沙必利片溶出度測(cè)定（溶媒：pH 6.8磷酸緩沖液）

結(jié)果顯示，在溶媒為pH=6.8磷酸緩沖液的條件下，國產(chǎn)A公司樣品60 min溶出度不到20%；國產(chǎn)C公司樣品60 min溶出度接近20%；國產(chǎn)B公司樣品溶出度略好于A公司和C公司的樣品，但60 min溶出度也僅約為50%；D公司樣品溶出度最好，45 min時(shí)溶出度在80%以上。參照進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20080288規(guī)定的溶出度限度，D公司樣品45 min溶出度在 80%以上，符合標(biāo)準(zhǔn)要求；而其他同類國產(chǎn)樣品按進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定，則不符合規(guī)定。

3 討論

枸櫞酸莫沙必利片為消化道促動(dòng)力劑，主要作用于人的胃部而發(fā)揮藥效[9-10]。正常情況下，胃液的pH值為1.0～2.0，飯后胃液被稀釋，pH值可上升至4；中老年人胃酸分泌過少，胃液的pH值有時(shí)在4以上?？梢娪捎谌梭w的個(gè)體差異性，枸櫞酸莫沙必利片的體內(nèi)溶出環(huán)境也不盡相同，這就對(duì)模擬藥物體內(nèi)釋放的體外溶出度提出了更高的要求[11]。

本研究結(jié)果顯示：根據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)WS1-（X-287）-2003Z，加斯清及國產(chǎn)樣品在0.1 mol/L鹽酸中藥物溶出度在30 min均大于75%，均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，各批次樣品全溶出結(jié)果無顯著差異。而根據(jù)進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20080288，加斯清在pH 6.8磷酸緩沖液條件下，45 min時(shí)的溶出量在80%以上，符合規(guī)定；但是在此標(biāo)準(zhǔn)條件下國產(chǎn)樣品體外溶出度均較差，各公司各批次的溶出度數(shù)據(jù)差異較大。

由于市售的枸櫞酸莫沙必利片各廠家采用的片劑處方、生產(chǎn)工藝和參照的標(biāo)準(zhǔn)不同[12]，導(dǎo)致各廠家各批次的樣品體外溶出度存在較大的差異，而這種體外溶出度差異是否與藥物體內(nèi)釋放有關(guān)，是否影響藥物在患者體內(nèi)的療效，有待對(duì)枸櫞酸莫沙必利片在人體內(nèi)體外的相關(guān)性做進(jìn)一步的研究。

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