裴 異 黃征宇

長沙市中心醫(yī)院，湖南長沙 410000

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將結(jié)核病稱為“肺癆”、“肺瘵”，多因體質(zhì)虛弱、氣血不足、感染癆蟲、侵蝕肺臟而引起[1]，是一種具有傳染性的慢性消耗性疾病。世界衛(wèi)生組織最新的全球結(jié)核病報告顯示，2011年有870萬新發(fā)病例，估計有140萬人死于結(jié)核病，而耐多藥結(jié)核病 （multiple-drug resistant tuberculosis，MDR-TB）患者中只有1/5得到診斷[2]。因西醫(yī)治療MDR-TB可供選擇的藥物少且價格昂貴，而中醫(yī)有許多傳統(tǒng)抗癆古方，其辨證施治更具有個體化醫(yī)療的特點(diǎn)，且不良反應(yīng)少，有利于MDR-TB的治療。本研究對耐多藥肺結(jié)核患者39例采用中西醫(yī)聯(lián)合長程方案治療，取得較好效果，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇長沙市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2005年7月～2011年1月收治的耐多藥肺結(jié)核患者78例，其中男41例，女37例；年齡23～76歲；病程3～15年。將其隨機(jī)分為觀察組和對照組，各39例。觀察組男21例，女20例；年齡29～76 歲，平均（51.3±13.6）歲；病程 3～15 年，平均（5.8±2.2）年。對照組男 20 例，女 17 例；年齡 23～70 歲，平均（53.9±10.1）歲；病程 4～12 年，平均（4.7±3.1）年。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者痰液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)均為結(jié)核分枝桿菌，藥敏證實(shí)至少對異煙肼和利福平耐藥，明確診斷為耐多藥肺結(jié)核，并排除用藥過敏者、嚴(yán)重心臟功能不全、肝臟和腎臟疾病、糖尿病、孕婦、合并肺栓塞及氣胸者。兩組患者對治療方案均知情同意，且本研究經(jīng)我院倫理委員會通過。

1.2 治療前檢查

所有患者均行X線胸片檢查，可見斑片狀滲出，干酪樣壞死，空洞，可見胸膜增厚纖維化，嚴(yán)重者一側(cè)肺毀損。治療前所有患者的肝功能檢查顯示，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≤40 U/L，5.1 μmol/L＜總膽紅素（TBIL）≤21 μmol/L，可見肝功能未受損害。凡 ALT＞40 U/L，TBIL＞21 μmol/L 者，計入肝功能異常統(tǒng)計，其中40 U/L＜ALT≤80 U/L為輕度肝功能損害，80 U/L＜ALT≤200 U/L為中度肝功能損害，ALT＞200 U/L為重度肝功能損害。

1.3 中醫(yī)辨證分型[3-4]及治療

觀察組患者根據(jù)中醫(yī)理論辨證分型施治，不同證候用不同方劑給予治療。

1.3.1 肺陰虧虛型 8例，主要表現(xiàn)為：干咳，咳聲短促，少痰或痰中帶絲狀或點(diǎn)狀的鮮血?？捎行貝炿[痛，午后潮熱，顴紅，或有輕微盜汗，口干咽燥，手足心熱。舌紅苔薄黃，少津，脈細(xì)或兼數(shù)。治療原則為滋陰潤肺、清熱殺蟲。方用月華丸（百部、沙參、川貝、阿膠、麥冬、白及、生地黃、熟地黃）。痰中帶血絲較多者，加白及、仙鶴草、藕節(jié)炭以涼血止血。

1.3.2 陰虛火旺型 12例，主要表現(xiàn)為：嗆咳氣急，痰少質(zhì)黏或吐稠痰、量多時時咳鮮血?？捎形绾蟪睙?、五心煩熱，骨蒸盜汗，顴紅，口渴心煩，失眠多夢，急躁易怒，胸脅掣痛，男可見遺精，女可見月經(jīng)不調(diào)，形體日漸消瘦。舌紅降而干，苔薄黃或剝，脈細(xì)數(shù)。治療原則為補(bǔ)益肺腎、滋陰繹火。方用百合固金湯合秦艽鱉甲散（生地黃、熟地黃、麥冬、百合、炒白芍、當(dāng)歸、川貝母、玄參、桔梗、柴胡、鱉甲、地骨皮、秦艽、當(dāng)歸、知母）。臨證時可加百部、白及、阿膠、龜板以補(bǔ)肺止血?dú)⑾x。骨蒸勞熱日久不退者，用清骨散以清熱退蒸；火旺熱甚者，加胡黃連、黃芩、黃柏以清瀉肺火。

1.3.3 氣陰耗傷型 14例，主要表現(xiàn)為咳嗽無力，痰中偶挾淡紅色血，氣短聲低?？捎猩衿＞氲?，午后潮熱，熱勢不劇，身體消瘦，納少便溏，面色晄白，盜汗顴紅。舌質(zhì)嫩紅，邊有齒印，苔薄，脈細(xì)弱而數(shù)。治療原則為養(yǎng)陰潤肺、益氣健脾。方用保真湯（當(dāng)歸、人參、生地黃、熟地黃、白術(shù)、黃芪、赤茯苓、白茯苓、天門冬、麥門冬、赤芍藥、白芍藥、知母、黃柏、五味子、柴胡、地骨皮、甘草、陳皮、厚樸）。臨證時可加白及、百部、冬蟲草以補(bǔ)肺殺蟲?？人蕴迪≌?，可加紫菀、款冬花、蘇子以溫潤止咳；有痰濕癥狀者，可加法夏、陳皮、云苓以祛痰除濕。

1.3.4 陰陽兩虛型 10例，主要表現(xiàn)為干咳少痰或痰中帶暗淡色血，喘息少氣，形體虛弱，勞熱骨蒸。可有潮熱、形寒、顴紅，自汗或有輕微盜汗，聲嘶失音，心慌，唇紫，肢冷，五更腹瀉，口舌生糜，男子滑精、陽痿，女子經(jīng)少、閉經(jīng)。舌光紅少津，或舌淡胖，邊有齒印，脈象微細(xì)而數(shù)，或虛大無力。治療原則是溫補(bǔ)脾腎、滋補(bǔ)精血。方用補(bǔ)天大造丸[紫河車、鹿茸（炙）、虎脛骨（炙）、大龜版（炙）、生地黃、山藥、丹皮、澤瀉、白茯苓、山萸肉、天冬、麥冬、五味子、枸杞子、當(dāng)歸、菟絲子、補(bǔ)骨脂（酒炒）、牛膝、杜仲（酒炒）、肉蓯蓉]。腎虛氣喘者，加胡桃仁、冬蟲草、蛤蚧、五味子以補(bǔ)腎納氣；陽虛血瘀水停者，用五苓散合真武湯加丹參、當(dāng)歸以活血溫陽利水；五更瀉者，去熟地黃，加煨豆蔻、吳茱萸、補(bǔ)骨脂以溫補(bǔ)脾腎、固腸止瀉。

虛實(shí)夾雜證在上述基礎(chǔ)上辨證施治，以補(bǔ)虛培元、抗癆殺蟲為基本原則。并根據(jù)患者的體質(zhì)正氣強(qiáng)弱分別主次，或以培補(bǔ)為主，或以殺蟲為主。所有方案根據(jù)患者具體情況分別服用6～12個月，愈后可加服1個月。

1.4 西醫(yī)治療方法

所有患者均先給予化學(xué)療法：參照既往用藥史、藥物品種、療程、不良反應(yīng)等，結(jié)合本地耐藥結(jié)核菌流行狀況，并根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)選擇敏感的一線或二線藥物，療程1～2年。治療方案：注射期使用吡嗪酰胺（Z）、阿米卡星（Am）[卡那霉素（Km），卷曲霉素（Cm）]、左氧氟沙星（Lfx）[莫西沙星（Mfx）]、對氨基水楊酸（PAS）[環(huán)絲氨酸（Cs），乙胺丁醇（E）]、丙硫異煙胺（Pto）方案6個月作為強(qiáng)化階段治療，MTB 陰轉(zhuǎn)后使用 Z、Lfx（Mfx）、PAS（Cs，E）、Pto 作為鞏固治療18個月（括號內(nèi)為可替代藥品）。對照組除給予上述化學(xué)療法外，還可以考慮加用免疫調(diào)節(jié)劑進(jìn)行治療。如肺部病灶呈局限的纖維厚壁空洞性病變而肺功能尚可，可在積極化療2～3個月后，痰菌顯著減少時考慮手術(shù)切除，但術(shù)后仍需繼續(xù)化療18個月以上。

1.5 觀察指標(biāo)

所有患者均于治療后每20～30天復(fù)查肝功能1次、X線胸片，連續(xù)觀察18～24個月。治療期間，注意觀察患者臨床癥狀體征變化情況，統(tǒng)計痰菌涂片轉(zhuǎn)陰性率（痰涂片檢查連續(xù)2個月陰性或培養(yǎng)陰性且不再復(fù)陽），觀察X線胸片包括病灶和空洞改變（顯著吸收：病灶吸收≥1/2原病灶；空洞閉合：空洞閉合或阻塞閉合）。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治愈：完成療程，在治療的后12個月內(nèi)連續(xù)痰培養(yǎng)陰性≥5次，每次間隔≥30 d。如果僅有一次陽性且不伴有臨床癥狀的加重，而這次陽性培養(yǎng)結(jié)果之后連續(xù)痰培養(yǎng)陰性≥3次，間隔≥30 d，仍然認(rèn)為治愈。完成治療：完成療程，但在治療的最后12個月做細(xì)菌學(xué)檢查的次數(shù)＜5次，不符合治愈的條件。失?。涸谥委煹淖詈?2個月的5次痰培養(yǎng)陽性≥2次，或在最后的3次痰培養(yǎng)中任何一次陽性。如果治療沒有反應(yīng)或因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而決定提前中止治療，也為失敗。死亡：治療過程中患者因任何原因死亡。丟失：由于任何原因治療中斷連續(xù)2個月或以上。遷出：轉(zhuǎn)診到另一個登記報告機(jī)構(gòu)，療效未知。所有患者均完成觀察。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組痰菌涂片轉(zhuǎn)陰性率及胸片改善情況比較

觀察組患者的痰菌涂片轉(zhuǎn)陰性率為64.10%，優(yōu)于對照組的53.85%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者胸片吸收情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組痰菌涂片轉(zhuǎn)陰性率及胸片改善情況比較[n（%）]

2.2 兩組療效比較

經(jīng)過治療后，觀察組共31例完成治療，3例失??；對照組共26例完成治療，6例失敗。所有患者中死亡6例，丟失3例，遷出3例。觀察組治愈率為64.10%，高于對照組的53.85%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組2例因意外而死亡，對照組4例因肝功能衰竭而死亡。見表2。

表2 兩組療效比較[n（%）]

2.3 兩組不良反應(yīng)及肝功能情況比較

在鞏固治療期間，觀察組患者共有2例出現(xiàn)中度肝功能異常，3例出現(xiàn)惡心嘔吐等消化道癥狀，不良反應(yīng)的發(fā)生率為12.82%；而對照組患者治療期間5例出現(xiàn)皮疹，2例過敏，1例出現(xiàn)中度肝功能異常，3例出現(xiàn)重度肝功能異常，6例出現(xiàn)惡心嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為43.59%。兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。強(qiáng)化治療期間觀察組患者輕度肝損害8例（20.52%），重度肝損害2例（5.13%），均低于同期對照組的肝損害情況，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。鞏固治療期間觀察組患者輕度肝損害4例，低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其余同期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

3 討論

人類與傳染病的斗爭一直在進(jìn)行，進(jìn)入21世紀(jì)以來，結(jié)核病仍然在世界范圍內(nèi)流行。因?yàn)槿巳簩Y(jié)核菌普遍易感，結(jié)核病的傳染源大，傳播途徑簡單，目前沒有有效的疫苗可用來預(yù)防，結(jié)核病甚至有擴(kuò)大的趨勢。在結(jié)核菌復(fù)制過程中可發(fā)生一定比例的基因突變，而產(chǎn)生耐藥突變結(jié)核菌株，這是一種自然現(xiàn)象。自1943年第一個用于治療結(jié)核病的藥物問世以來，結(jié)核菌就開始發(fā)生耐藥突變并且突變率不斷上升。耐多藥結(jié)核病的出現(xiàn)始于20世紀(jì)70年代利福平的廣泛使用，臨床上有效藥物單獨(dú)治療是造成耐藥病例的根本原因。結(jié)核病患者感染的結(jié)核菌在體外被證實(shí)至少對主要的兩種一線抗結(jié)核藥異煙肼 （INH）和利福平（RFP）同時具有耐藥性，被稱為耐多藥結(jié)核病。

表3 兩組治療前后肝功能情況比較[n（%）]

治療耐多藥結(jié)核病的難點(diǎn)在于可供選擇的藥物很少，且價格昂貴，新的有效或高效的抗結(jié)核藥物的研制開發(fā)滯后，這些都增加了結(jié)核病控制的難度和成本，引起結(jié)核病疫情的回升。WHO估計現(xiàn)在可能現(xiàn)有100萬耐多藥肺結(jié)核患者。耐多藥肺結(jié)核治療費(fèi)用高，治愈率低，病死率高，不良反應(yīng)發(fā)生率高，還會導(dǎo)致原發(fā)耐多藥肺結(jié)核及耐多藥肺結(jié)核再感染，如何防治耐多藥結(jié)核病是臨床醫(yī)師所面臨的嚴(yán)峻考驗(yàn)。

各種調(diào)查研究均指出，特殊人群耐藥結(jié)核病的形勢十分嚴(yán)重，尤其是AIDS、免疫抑制患者（器官移植、長期使用激素）這些免疫系統(tǒng)受到破壞、免疫功能低下的人群。而改善肺結(jié)核患者的免疫功能，可增強(qiáng)化學(xué)療法的效果。T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫對結(jié)核病的發(fā)病發(fā)展有決定性意義，肺結(jié)核患者外周血的CD4+T細(xì)胞水平明顯低于健康人，這可能是結(jié)核病惡化的原因之一[5-6]。

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為結(jié)核病的病因?yàn)檎龤馓撊鹾透腥景A蟲，二者相互為因。人或因稟賦不足、或因后天失養(yǎng)如病后失調(diào)、營養(yǎng)不良等，而氣血不足、正氣內(nèi)虛，癆蟲乘虛入侵，感而為病。其發(fā)病部位主要在肺，日久影響到其他臟器，尤其是脾腎兩臟。病情日久遷延，其虛損不僅在肺，更會累及脾腎。肺癆治療主要以補(bǔ)虛或殺蟲為主，補(bǔ)虛以滋陰為主，火旺者兼以降火，急性期注意祛火和痰邪，發(fā)病早期不要過用滋膩之品以免留邪[7]?？┭欠谓Y(jié)核的常見并發(fā)癥，治療時當(dāng)以止血為首，其次化瘀，再次補(bǔ)氣攝血。中醫(yī)藥注重于調(diào)整機(jī)體的功能狀態(tài)和免疫功能，在治療復(fù)治性、耐藥性或耐多藥結(jié)核病等方面具有明顯的優(yōu)勢。目前在這方面的研究，一者應(yīng)著重于辨證分型施治地應(yīng)用傳統(tǒng)古方，一者應(yīng)尋找單味中藥的具體抗癆作用及成分。如呂小會等[8]研究發(fā)現(xiàn)黃芪對機(jī)體非特異性細(xì)胞和體液免疫功能均有增強(qiáng)作用，可提高T細(xì)胞增殖，對結(jié)核菌感染具有明顯對抗作用，在治療難治性肺結(jié)核方面療效顯著。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)用中西醫(yī)聯(lián)合長程方案治療的觀察組治愈率為64.10%，高于單用西醫(yī)化學(xué)療法的對照組的治愈率，且不良反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對照組。我們在治療過程中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者應(yīng)用抗結(jié)核藥并未表現(xiàn)出肝臟損害的癥狀，少數(shù)患者出現(xiàn)乏力、惡心、上腹不適、食欲減退等類似病毒性肝炎的癥狀，臨床醫(yī)師應(yīng)該讓患者了解抗結(jié)核藥物的潛在危險，即嚴(yán)重的肝損害會中斷化療甚至引起肝功能衰竭死亡[9]，所以我們應(yīng)該密切關(guān)注患者臨床癥狀體征的改變，一旦出現(xiàn)可疑癥狀需及時進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，并依據(jù)檢查結(jié)果進(jìn)行治療，在強(qiáng)化治療階段這是尤其需要注意的[10-11]。輕度肝損害患者可以繼續(xù)原治療，每周復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，加強(qiáng)護(hù)肝治療，可恢復(fù)正常；中重度肝損害的患者，調(diào)整原治療方案或停用一切抗結(jié)核藥物，加強(qiáng)護(hù)肝治療，使肝功能恢復(fù)正常水平后，再繼續(xù)抗結(jié)核治療，此時應(yīng)注意要逐步調(diào)整，并選用對肝細(xì)胞損害小的抗結(jié)核藥物。本研究中觀察組有2例患者、對照組有4例患者即因?yàn)橹囟雀螕p害而導(dǎo)致治療中斷，療效結(jié)果判定為失敗。本研究發(fā)現(xiàn)，治療同期比較兩組患者肝功能損害情況，運(yùn)用中西醫(yī)聯(lián)合長程方案治療的患者輕度肝損害和重度肝損害發(fā)生率均低于對照組的肝損害發(fā)生率，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。這顯示了中醫(yī)在保護(hù)肝臟功能、減少肝細(xì)胞損害方面的獨(dú)特優(yōu)勢。中西醫(yī)聯(lián)合的長程方案治療耐多藥肺結(jié)核病臨床療效顯著，高于單純西藥治療，不良反應(yīng)少，有利于患者堅持抗結(jié)核治療，值得臨床醫(yī)師通過進(jìn)一步應(yīng)用來發(fā)現(xiàn)其更多的優(yōu)勢，減輕患者的負(fù)擔(dān)及痛苦。

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