張紅燕 龔毅紅 沈洪薰

南通大學(xué)附屬醫(yī)院體檢中心，江蘇南通 226001

原發(fā)性肝癌在發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)生呈穩(wěn)步增加，發(fā)展中國(guó)家仍處于高位[1]。南通市啟東在20世紀(jì)60～70年代為乙肝流行區(qū)和原發(fā)性肝癌高發(fā)區(qū)。70年代開(kāi)展原發(fā)性肝癌的一級(jí)預(yù)防，“改水、防霉、防肝炎”。80年代進(jìn)行乙肝病毒疫苗接種。目前原發(fā)性肝癌發(fā)病如何，為此，本次研究對(duì)2009～2011年南通市體檢者157 554例中124 313例肝超聲結(jié)果加以研究分析，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下：

1 對(duì)象與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象

從南通大學(xué)附屬醫(yī)院體檢信息管理系統(tǒng)抽取2009年1月～2011年12月成人體檢者157 554例作為研究對(duì)象，其中，2009年為47 818例，2010年為44 929例，2011年為64 809例。157 554例中肝超聲檢查為124 313例（78.90%，124 313/157 554），檢查體重指數(shù)（BMI）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（CHO）、空腹血糖（FBG）、乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝病毒e抗原（HBeAg）及甲胎蛋白（AFP）等相關(guān)項(xiàng)目，確定南通市人群中原發(fā)性肝癌新發(fā)病例情況。

1.2 判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 肝癌 彩超檢查肝臟發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)實(shí)質(zhì)性占位，進(jìn)行CT或MRI，結(jié)合慢性肝病或肝硬化，甲胎蛋白異常升高而確診。

1.3 檢測(cè)方法

1.3.1 彩色多普勒超聲 SIEMENS Sonoline G50由超聲醫(yī)師負(fù)責(zé)檢查肝臟，檢查結(jié)果輸入電腦，提出處理意見(jiàn)，進(jìn)入體檢信息管理系統(tǒng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本文數(shù)據(jù)使用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 124 313例體檢者肝超聲結(jié)果（例）

2 結(jié)果

2.1 體檢者肝超聲結(jié)果

124 313 例體檢者肝超聲檢出肝臟病變42 191例（表1），占 33.94%（42191/124313），肝臟疾病依次為：①非酒精性脂肪肝（NAFLD）27 779 例，占 22.35%（27 779/124 313）；其中，肝功能檢測(cè)17 747例，發(fā)現(xiàn)ALT異常升高者占17.41%（3090/17 747）；BMI檢測(cè) 2412例，發(fā)現(xiàn)合并超重、肥胖者85.53%（2063/2412）；血脂和血糖檢測(cè)3090例，發(fā)現(xiàn)高 TG血癥 60.49%（1864/3090），高 CHO血癥 37.22%（1150/3090）和糖尿病 11.78%（364/3090）。②肝囊腫 11783 例，占 9.48%（11 783/124 313）；③肝血管瘤 2190例，占 1.76%（2190/124 313）；④肝硬化 211 例，占 0.17%（211/124 313）；⑤慢性肝炎2019例，占0.16%（201/124 313）；⑥原發(fā)性肝癌（PHC）19 例，占 0.0153%（19/124 313）。

2.2 發(fā)病率統(tǒng)計(jì)結(jié)果

19例肝癌新發(fā)病例中，男16例，女3例，年齡30～＜40歲2例，40～＜50歲 2例，50～＜60歲 8例，60～＜70歲 3例和≥70歲4例。2009年1月～12月9例，2010年1～12月6例，2011年1～12月 4例；原發(fā)性肝癌發(fā)病率 2009年為0.0188%（9/47 818；18.8/10 萬(wàn)），2010 年為 0.0134%（6/44 927；13.4/10萬(wàn)），2011年為 0.0062%（4/64 809；62/10萬(wàn)）。其中HBsAg陽(yáng)性和（或）HBeAg陽(yáng)性或乙肝史，慢性肝炎和肝硬化者 9 例（47.37%，9/19），脂肪肝 3 例（15.5%，3/19），手術(shù)切除4例，15例為內(nèi)科治療或TAE。

2.3 HBV攜帶者檢測(cè)結(jié)果

124 313 例中檢測(cè) HBV，HBsAg和（或）HBeAg為32 027例，HBsAg陽(yáng)性和（或）HBeAg陽(yáng)性 1637例，占5.11%（1637/32 027）：≤19歲組 2例，占 1.44%（2/139）；20～＜30 歲組 262，占 3.19%（262/8202）；30～＜40 歲組 474 例，占 5.57%（474/8543）；40～＜50 歲組 538 例，占 6.29%（538/8551）；50～＜60 歲組 270 例，占 6.37%（270/4241）；60～＜70 歲組 66 例，占4.01%（66/1647）；≥70歲組 25例，占3.36%（25/744）。本組中，抗乙肝病毒疫苗接種者3282名，HBV攜帶者82名，占2.49%（82/3282）；而未抗乙肝病毒疫苗接種者28 745名，HBV攜帶者1555名，占5.41%（1555/28 745），兩者比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

3 討論

3.1 肝癌發(fā)病率的趨勢(shì)

肝癌在世界上為第五位最常見(jiàn)的惡性腫瘤。在我國(guó)為第三位最常見(jiàn)的惡性腫瘤。肝癌發(fā)生率在發(fā)達(dá)國(guó)家呈穩(wěn)步增加，發(fā)展中國(guó)家處在高位。美國(guó)和西歐的肝細(xì)胞癌的發(fā)生率正在增加。法國(guó)的肝細(xì)胞癌的病例數(shù)每年以5000～6000例上升。澳大利亞肝細(xì)胞癌的發(fā)生率一直呈上升趨勢(shì)。肝癌有原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌。原發(fā)性肝癌的主要病理類型有三種即肝細(xì)胞癌，膽管細(xì)胞癌和混合型肝癌。肝細(xì)胞癌主要危險(xiǎn)因素在不同國(guó)家、不同地區(qū)、不同種族是不相同的。在美國(guó)代謝綜合征是肝細(xì)胞癌的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素：代謝綜合征發(fā)生肝細(xì)胞癌（37.1%），膽管細(xì)胞癌（29.7%），較為常見(jiàn)，明顯高于對(duì)照組（其他肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素）17.1%。而在亞洲、澳大利亞、西非、岡比亞等慢性肝炎（乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎）是肝細(xì)胞癌的主要危險(xiǎn)因素。Chang[5]提出了慢性炎癥持續(xù)性感染與一些癌的發(fā)生有著密切關(guān)系，包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒的感染和肝臟腫瘤，人乳頭狀瘤病毒的感染和子宮頸癌，及幽門螺旋桿菌感染和胃癌。MEillard[6]報(bào)道肝炎病毒通過(guò)病毒和控制細(xì)胞環(huán)境穩(wěn)定的細(xì)胞蛋白質(zhì)相互作用或通過(guò)HBV基因組整合到宿主的基因組。Hagymási[2]認(rèn)為肝細(xì)胞癌的發(fā)生是一個(gè)多階段的過(guò)程。遺傳性和后天性的變化激活了癌的基因，抑制腫瘤抑癌基因，導(dǎo)致自發(fā)性細(xì)胞繁殖。染色體的不穩(wěn)定性引起端粒機(jī)能失調(diào)，重新培訓(xùn)了生長(zhǎng)環(huán)境，改變宏觀與微觀環(huán)境，幫助惡性腫瘤細(xì)胞擴(kuò)張。肝硬變是一個(gè)真正的癌前期狀態(tài)。肝細(xì)胞癌在我國(guó)占90%以上，我國(guó)肝癌患者中90%有HBV感染[3]。Plymoth等[4]報(bào)道HBV攜帶者全世界約有3.6億。HBV攜帶者我國(guó)有1.2億，每年還有約100萬(wàn)新生嬰由于其母親為攜帶者而感染HBV約有40%。當(dāng)一個(gè)區(qū)域HBV攜帶者超過(guò)8%，則為HBV高發(fā)流行區(qū)域。江蘇南通啟東為肝癌高發(fā)區(qū)，乙肝流行區(qū)。70年代開(kāi)展了肝癌的一級(jí)預(yù)防：“改水、防霉、防肝炎”，80年代開(kāi)展乙型肝炎病毒疫苗的接種，對(duì)母親是HBsAg和（或）HBeAg陽(yáng)性者的新生兒的接種，另一種方法為所有新生兒都進(jìn)行接種，接種多采用出生后零天、第 1、6 個(gè)月，每次給于 10 μg或 2 μg。嬰兒接種后1～2年血清HBsAg陽(yáng)性率僅為1.76%，3～4年僅為1.78%，而未接種者分別為10.30%和16.20%[3]。Chang MH報(bào)道臺(tái)灣HBV疫苗接種方案，持續(xù)時(shí)間20多年。按該研究方案對(duì)出生后第1周所有嬰兒給于乙肝病毒疫苗3～4劑量，另外對(duì)高危母親[HBeAg和（或）HBsAg陽(yáng)性]的嬰兒在出生后24 h內(nèi)給于乙型病毒性肝炎的免疫球蛋白。20年后慢性乙肝病毒感染率在20歲以下的普通人群中，自實(shí)施該方案前的10%～17%降至實(shí)施后的0.7%～1.7%。在兒童6～14歲的肝細(xì)胞癌的患病率也由該方案實(shí)施前的（0.52～0.54）/10萬(wàn)降至實(shí)施后的（0.13～0.20）/10萬(wàn)[5]。本組為成人健康體檢，檢測(cè)結(jié)果顯示：

3.1.1 目前乙型病毒性肝炎已被控制 ①體檢人群中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)乙型病毒性肝炎急性病例。②HBV攜帶者低于乙型病毒性肝炎高發(fā)流行區(qū)的8%，現(xiàn)為5.11%（1637/32 027）。本組中，抗乙肝病毒疫苗接種體檢者3282名，HBV攜帶者82名，占2.49%（82/3282）；而抗乙肝病毒疫苗未接種體檢者28 745名，HBV 攜帶者1555名，占5.41%（1555/28 745），兩者差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

3.1.2 19 例原發(fā)性肝癌新發(fā)病例檢出率呈下降趨勢(shì) ①2009年為 0.0188%（18.8/10萬(wàn)），2010年為 0.0134%（13.4/10萬(wàn)），2011年為 0.0062%（6.2/10萬(wàn)），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。②我院肝癌住院人數(shù)/住院總?cè)藬?shù)的比率，2008年為0.5761%（231/40 099），2009 年為 0.4629%（208/44 974）和 2010 年為0.3722%（180/48 367），逐年下降。這些結(jié)果顯示肝癌雖是一個(gè)常見(jiàn)的惡性腫瘤，但是經(jīng)過(guò)30年的肝癌一級(jí)預(yù)防，近年來(lái)肝癌患病率呈下降趨勢(shì)。

3.2 肝癌的二級(jí)預(yù)防

雖然目前肝癌的檢出率呈下降趨勢(shì)，但是肝癌的檢出數(shù)居惡性腫瘤之首；本組尚有5.11%HBV攜帶者；0.14%的慢性肝病和0.16%的肝硬化。因此，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行 肝癌的二級(jí)預(yù)防。Par[7]指出二級(jí)預(yù)防肝細(xì)胞癌：包括抗病毒治療乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎和肝硬化，使用AFP和超聲和CT篩選（監(jiān)控）肝硬化患者的病灶變化，是否發(fā)生肝癌。Amarpurkar等[8]在亞洲太平洋地區(qū)的肝細(xì)胞癌篩查（監(jiān)控）項(xiàng)目一文中指出慢性乙型肝炎未通過(guò)肝硬化過(guò)程可發(fā)展為肝細(xì)胞癌。因此推薦所有肝硬化患者接受肝細(xì)胞癌的監(jiān)控外，對(duì)高危的沒(méi)有肝硬化的慢性乙型肝炎患者也推薦肝細(xì)胞癌的監(jiān)控。Tseng等[9]報(bào)告，社區(qū)篩查監(jiān)測(cè)肝細(xì)胞癌的最佳治療方法增加了生存率一文中，檢出早期和中期肝細(xì)胞癌90例，主要是癌腫的直徑＜5 cm者（76.1%），繼續(xù)跟蹤隨訪到2008年6月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)四年來(lái)提高生存率46.8%。本組1例肝超聲為慢性肝病，后經(jīng)追蹤，CT檢查診斷為肝癌，手術(shù)切除證實(shí)為肝細(xì)胞癌。對(duì)已施行肝癌根治性切除或消融的患者輔助抗病毒治療。

3.3 與肝癌發(fā)生有關(guān)疾病的預(yù)防

Ong等[10]報(bào)道NAFLD可進(jìn)展為原發(fā)性肝癌。NAFLD包括單純性脂肪肝病（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、脂肪性肝纖維化和肝硬化。大多數(shù)NAFL處于穩(wěn)定狀態(tài)，少部分發(fā)展成NASH。65%～75%的NASH患者處于穩(wěn)定狀態(tài)或緩解，25%～35%患者向肝纖維化進(jìn)展，9%～20%發(fā)展成肝硬化，40%～60%的肝硬化患者5～7年后可出現(xiàn)肝衰竭或原發(fā)性肝癌。Erickson[11]報(bào)道在美國(guó)NAFLD進(jìn)展到NASH估計(jì)為3%～5%，其中3%～5%又進(jìn)展到肝硬化。因此許多NAFLD肝硬化患者處于終末期肝病和發(fā)生原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)性是高的。Wakait等[12]報(bào)道肝細(xì)胞癌手術(shù)切除225例，分三組，一組為丙肝組147例，二組為乙肝組61例和三組為NAFLD組17例。NAFLD 17例中組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)8例為NASH，與肝硬化有關(guān)。本組脂肪肝患病率為22.35%，絕大多數(shù)患者為NAFLD，是肝病之首，多為穩(wěn)定者。ALT異常升高者占17.41%（3090/17 747），其中，同時(shí)合并超重、肥胖者 85.53%（2063/2412），高 TG 血癥 60.49%（1864/3090），高 CHO 血癥 37.22%（1150/3090）和糖尿病 11.78%（364/3090）。對(duì)這些NAFLD有臨床表現(xiàn)者應(yīng)給于防治。旨在干擾危險(xiǎn)因素參與疾病的發(fā)病機(jī)制，防治NAFLD進(jìn)展到肝病終末期或發(fā)生PHC。最重要的措施是改變生活方式，通過(guò)節(jié)食和體育活動(dòng)控制肥胖，減輕體重，降低肝脂肪變性、血清轉(zhuǎn)氨酶異常升高、高血脂和糖尿病[13-15]。Shimazu等[16]報(bào)道飲酒與PHC：一個(gè)聯(lián)合分析四家日本隊(duì)列研究，包含174 719人（男89 863例，女84 856例），在1 964 136人年隨訪中，確定為 PHC 804例（男 605例，女 199例）。French等[17]“酒精、營(yíng)養(yǎng)和肝癌：TLR（TOLL-LIKe receptor）信號(hào)的意義：一文中兩個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难芯拷Y(jié)果。一個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒捎瞄L(zhǎng)期酒精/脂多糖類喂養(yǎng)方法激活了TLR4信號(hào)傳導(dǎo)途徑。另一個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒捎瞄L(zhǎng)期致癌藥物喂養(yǎng)方法激活了TLR2和TLR4信號(hào)傳導(dǎo)途徑。在致癌藥物誘導(dǎo)模型中，兩個(gè)主要甲基捐贈(zèng)體：S-腺前蛋氨酸 （Sadenosylmethionine）和甜菜堿（betaine），在喂養(yǎng)致癌藥物時(shí)預(yù)防上調(diào)TLR信號(hào)傳導(dǎo)途徑和取消干細(xì)胞/祖代的增殖反應(yīng)。這一現(xiàn)象支持一種營(yíng)養(yǎng)方法預(yù)防和治療肝癌。因此，避免大量飲酒（69.0 g/d），和采用營(yíng)養(yǎng)方法也可能會(huì)減少原發(fā)性肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。

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