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        尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑同步放化療治療鼻咽癌的臨床研究

        2013-09-14 06:20:02廖志偉周同沖宋先璐涂搏君
        關(guān)鍵詞:中位鼻咽癌放化療

        廖志偉 周同沖 宋先璐 徐 韜 涂搏君

        1.廣州醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院放療科,廣東廣州 510095;2.廣東省佛山市第一人民醫(yī)院放療科,廣東佛山 528000

        我國(guó)是鼻咽癌的高發(fā)地區(qū),全世界約80%的鼻咽癌發(fā)生于我國(guó)。鼻咽癌經(jīng)過(guò)單純常規(guī)放療的5年生存率為50%左右,聯(lián)合化療后療效可以提高至75%,但即使經(jīng)過(guò)及時(shí)、正規(guī)的根治性放療聯(lián)合化療,仍難免有部分患者出現(xiàn)鼻咽或頸部淋巴結(jié)的復(fù)發(fā),尤其是中晚期鼻咽癌患者復(fù)發(fā)率更高[1]。因此研究鼻咽癌的新療法,對(duì)于提高鼻咽癌患者的整體生存率仍具有重要的意義。

        大量研究表明,表皮生長(zhǎng)因子受體 (epidermal growth factor recepter,EGFR)在鼻咽癌中陽(yáng)性表達(dá)率為 68%~89%。尼妥珠單抗是我國(guó)批準(zhǔn)的第一個(gè)以EGFR為靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體藥物,其結(jié)合到EGFR的胞外段,從而阻斷配體與受體的結(jié)合,抑制EGFR的激活[2]。有研究顯示,EGFR的靶點(diǎn)藥物與放療化療聯(lián)用時(shí)有明顯的協(xié)同效應(yīng)[3]。目前,國(guó)內(nèi)外有關(guān)同期放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療鼻咽癌的研究不多。本研究運(yùn)用尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑方案同步放化療治療15例鼻咽癌患者,現(xiàn)將其療效和不良反應(yīng)報(bào)道如下:

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        2008年12 月~2011年12月廣州醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院及佛山市第一人民醫(yī)院共收集鼻咽癌患者15例 (其中廣州醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院10例,佛山市第一人民醫(yī)院5例),入組患者均符合如下條件:經(jīng)過(guò)電子鼻咽纖維鏡活檢取得病理組織學(xué)診斷,PS評(píng)分為0~1分,預(yù)計(jì)生存期大于6個(gè)月。血常規(guī)、肝腎功能和心電圖正常。其中男10例,女5 例;年齡 31~77 歲,平均(54±23)歲;ECOG 評(píng)分:0 分 7例,1分8例;局部晚期鼻咽癌10例,轉(zhuǎn)移鼻咽癌5例;初次治療患者10例(均為Ⅲ期和Ⅳa期患者),復(fù)發(fā)鼻咽癌患者5例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò),所有患者在接受治療前都簽署知情同意書(shū)。

        1.2 方法

        放射治療:采用三維適形放射治療,劑量為60~70 Gy/6~7周,2 Gy/次,5次/周。同期化療:在放療期間予順鉑(DDP)方案﹙DDP 20 mg/m2,d1~4)同期全身化療 2 個(gè)療程,每3周為1個(gè)療程;尼妥珠單抗治療:放療第1天開(kāi)始用尼妥珠單抗100 mg+生理鹽水250 mL靜脈滴注,輸液時(shí)間不少于60 min,每周1次,共6~7次。

        1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

        1.3.1 近期療效評(píng)價(jià) 根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4],療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD),CR+PR 為治療有效率(RR),CR+PR+SD 為治療控制率(DCR)。治療結(jié)束時(shí)采用MRI或CT測(cè)量病灶大小,對(duì)近期療效進(jìn)行初步評(píng)價(jià),對(duì)于初步評(píng)價(jià)為CR或PR的患者,治療結(jié)束后4周再次進(jìn)行確認(rèn)評(píng)價(jià)。

        1.3.2 不良反應(yīng) 每例患者在治療前以及治療中的每周進(jìn)行一次全面體格檢查、血常規(guī)及生化檢查。使用尼妥珠單抗當(dāng)日測(cè)定生命體征4次,分別為用藥前、用藥后1、4、24 h,并記錄注射部位的皮膚反應(yīng)及其他不良反應(yīng)。藥物和放療的不良反應(yīng)按照CTC 2.0標(biāo)準(zhǔn)[5]和美國(guó)放射腫瘤協(xié)作組(RTOG)急性放射反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。

        1.4 隨訪

        治療結(jié)束后以門診復(fù)查、電話及信件等方式進(jìn)行隨訪。從放療開(kāi)始日起計(jì)算,記錄每例患者的疾病進(jìn)展時(shí)間和死亡時(shí)間。用Life-Tables法計(jì)算中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間和中位生存時(shí)間。

        2 結(jié)果

        2.1 近期療效評(píng)價(jià)和生存情況

        15例患者共接受92次的尼妥珠單抗治療,平均6.1次。15例患者均可評(píng)價(jià)客觀療效。CR 1例,PR 1例,SD 13例。RR為93.3%,DCR為100.0%。隨訪截止到2012年2月,隨訪2~13.9個(gè)月,平均13.5個(gè)月。至末次隨訪,2例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展,中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間為7.3個(gè)月,有1例患者死亡,中位生存時(shí)間為13.8個(gè)月。

        2.2 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

        15例患者不良反應(yīng)主要為同期放化療過(guò)程中產(chǎn)生的骨髓抑制、消化道反應(yīng)、皮膚的干濕反應(yīng)、口腔黏膜炎等。與尼妥珠單抗治療相關(guān)的不良反應(yīng)主要為:2例患者出現(xiàn)發(fā)熱,予物理降溫等對(duì)癥治療后基本緩解;1例患者出現(xiàn)頭暈、血壓下降,囑其臥床休息后緩解;2例患者在顏面及前胸出現(xiàn)皮疹,可自行緩解;發(fā)生上述不良反應(yīng)的患者均未中斷治療。見(jiàn)表1。

        表1 患者不良反應(yīng)情況(例)

        3 討論

        腫瘤靶向治療是指通過(guò)特定的藥物干擾腫瘤生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵分子從而達(dá)到腫瘤治療目的的一種治療手段。由于腫瘤靶向治療針對(duì)的是腫瘤特異性分子,因此,相對(duì)于傳統(tǒng)的化療和放療而言,其療效更加顯著,對(duì)正常組織的損害更小。

        尼妥珠單抗是一種高度人源化、安全性良好的EGFR特異性抑制劑,尼妥珠單抗與內(nèi)源性配體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合EGFR,抑制酪氨酸激酶的激活,促進(jìn)EGFR內(nèi)化,從而抑制血管生成因子的合成,進(jìn)而抑制腫瘤血管生成而阻斷腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移這一過(guò)程[2,7-8]。目前尼妥珠單抗已用于多項(xiàng)臨床試驗(yàn),結(jié)果表明,尼妥珠單抗聯(lián)合放療或化療治療頭頸部腫瘤、惡性膠質(zhì)瘤、非小細(xì)胞肺癌可提高化療或放療的療效[9-11]。

        EGFR在鼻咽癌中有很高的陽(yáng)性表達(dá)率,并且與鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[12];此外,尼妥珠單抗與放療聯(lián)合具有協(xié)同作用,并且可以提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性。因此,尼妥珠單抗聯(lián)合三維適形放療對(duì)鼻咽癌可能是一種理想的治療手段。Gondhowiardjo等[13]對(duì)局部晚期鼻咽癌的研究表明,尼妥珠聯(lián)合放療可減小鼻咽原發(fā)灶的體積,范圍為 64.1%~98.0%,區(qū)域淋巴結(jié)體積減小90.7%~100.0%,治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)與尼妥珠相關(guān)的嚴(yán)重副反應(yīng)。Huang等[14]用尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療70例晚期鼻咽癌患者發(fā)現(xiàn)腫瘤完全緩解率可達(dá)90.63%,藥物不良反應(yīng)輕微。

        同步放化療已成為晚期鼻咽癌標(biāo)準(zhǔn)的治療方法,放療聯(lián)合化療可以增加放療敏感性,從而提高療效[15]。在次基礎(chǔ)上聯(lián)合尼妥珠單抗療效如何,患者的耐受情況如何,本研究結(jié)果表明,15例患者 RR為93.3%,DCR為100.0%。證明該方案對(duì)晚期鼻咽癌患者顯示出良好的療效,其不良反應(yīng)主要為同期放化療過(guò)程中產(chǎn)生的骨髓抑制、消化道反應(yīng)、皮膚的干濕反應(yīng)、口腔黏膜炎等,尼妥珠單抗并未顯著增加放化療相關(guān)的副作用,其自身相關(guān)的副作用僅限于發(fā)熱、頭暈、皮疹等,經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療后,癥狀均緩解,未影響治療進(jìn)程,證明該方案耐受性好。以上結(jié)果表明:尼妥珠單抗聯(lián)合三維適形同步放化療是鼻咽癌有效的治療手段。

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