廖志偉 周同沖 宋先璐 徐 韜 涂搏君

1.廣州醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院放療科，廣東廣州 510095；2.廣東省佛山市第一人民醫(yī)院放療科，廣東佛山 528000

我國(guó)是鼻咽癌的高發(fā)地區(qū)，全世界約80%的鼻咽癌發(fā)生于我國(guó)。鼻咽癌經(jīng)過(guò)單純常規(guī)放療的5年生存率為50%左右，聯(lián)合化療后療效可以提高至75%，但即使經(jīng)過(guò)及時(shí)、正規(guī)的根治性放療聯(lián)合化療，仍難免有部分患者出現(xiàn)鼻咽或頸部淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)，尤其是中晚期鼻咽癌患者復(fù)發(fā)率更高[1]。因此研究鼻咽癌的新療法，對(duì)于提高鼻咽癌患者的整體生存率仍具有重要的意義。

大量研究表明，表皮生長(zhǎng)因子受體 （epidermal growth factor recepter，EGFR）在鼻咽癌中陽(yáng)性表達(dá)率為 68%～89%。尼妥珠單抗是我國(guó)批準(zhǔn)的第一個(gè)以EGFR為靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體藥物，其結(jié)合到EGFR的胞外段，從而阻斷配體與受體的結(jié)合，抑制EGFR的激活[2]。有研究顯示，EGFR的靶點(diǎn)藥物與放療化療聯(lián)用時(shí)有明顯的協(xié)同效應(yīng)[3]。目前，國(guó)內(nèi)外有關(guān)同期放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療鼻咽癌的研究不多。本研究運(yùn)用尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑方案同步放化療治療15例鼻咽癌患者，現(xiàn)將其療效和不良反應(yīng)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年12 月～2011年12月廣州醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院及佛山市第一人民醫(yī)院共收集鼻咽癌患者15例 （其中廣州醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院10例，佛山市第一人民醫(yī)院5例），入組患者均符合如下條件：經(jīng)過(guò)電子鼻咽纖維鏡活檢取得病理組織學(xué)診斷，PS評(píng)分為0～1分，預(yù)計(jì)生存期大于6個(gè)月。血常規(guī)、肝腎功能和心電圖正常。其中男10例，女5 例；年齡 31～77 歲，平均（54±23）歲；ECOG 評(píng)分：0 分 7例，1分8例；局部晚期鼻咽癌10例，轉(zhuǎn)移鼻咽癌5例；初次治療患者10例（均為Ⅲ期和Ⅳa期患者），復(fù)發(fā)鼻咽癌患者5例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，所有患者在接受治療前都簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

放射治療：采用三維適形放射治療，劑量為60～70 Gy/6～7周，2 Gy/次，5次/周。同期化療：在放療期間予順鉑（DDP）方案﹙DDP 20 mg/m2，d1～4）同期全身化療 2 個(gè)療程，每3周為1個(gè)療程；尼妥珠單抗治療：放療第1天開(kāi)始用尼妥珠單抗100 mg+生理鹽水250 mL靜脈滴注，輸液時(shí)間不少于60 min，每周1次，共6～7次。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效評(píng)價(jià) 根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]，療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），CR+PR 為治療有效率（RR），CR+PR+SD 為治療控制率（DCR）。治療結(jié)束時(shí)采用MRI或CT測(cè)量病灶大小，對(duì)近期療效進(jìn)行初步評(píng)價(jià)，對(duì)于初步評(píng)價(jià)為CR或PR的患者，治療結(jié)束后4周再次進(jìn)行確認(rèn)評(píng)價(jià)。

1.3.2 不良反應(yīng) 每例患者在治療前以及治療中的每周進(jìn)行一次全面體格檢查、血常規(guī)及生化檢查。使用尼妥珠單抗當(dāng)日測(cè)定生命體征4次，分別為用藥前、用藥后1、4、24 h，并記錄注射部位的皮膚反應(yīng)及其他不良反應(yīng)。藥物和放療的不良反應(yīng)按照CTC 2.0標(biāo)準(zhǔn)[5]和美國(guó)放射腫瘤協(xié)作組（RTOG）急性放射反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。

1.4 隨訪

治療結(jié)束后以門診復(fù)查、電話及信件等方式進(jìn)行隨訪。從放療開(kāi)始日起計(jì)算，記錄每例患者的疾病進(jìn)展時(shí)間和死亡時(shí)間。用Life-Tables法計(jì)算中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間和中位生存時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 近期療效評(píng)價(jià)和生存情況

15例患者共接受92次的尼妥珠單抗治療，平均6.1次。15例患者均可評(píng)價(jià)客觀療效。CR 1例，PR 1例，SD 13例。RR為93.3%，DCR為100.0%。隨訪截止到2012年2月，隨訪2～13.9個(gè)月，平均13.5個(gè)月。至末次隨訪，2例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間為7.3個(gè)月，有1例患者死亡，中位生存時(shí)間為13.8個(gè)月。

2.2 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

15例患者不良反應(yīng)主要為同期放化療過(guò)程中產(chǎn)生的骨髓抑制、消化道反應(yīng)、皮膚的干濕反應(yīng)、口腔黏膜炎等。與尼妥珠單抗治療相關(guān)的不良反應(yīng)主要為：2例患者出現(xiàn)發(fā)熱，予物理降溫等對(duì)癥治療后基本緩解；1例患者出現(xiàn)頭暈、血壓下降，囑其臥床休息后緩解；2例患者在顏面及前胸出現(xiàn)皮疹，可自行緩解；發(fā)生上述不良反應(yīng)的患者均未中斷治療。見(jiàn)表1。

表1 患者不良反應(yīng)情況（例）

3 討論

腫瘤靶向治療是指通過(guò)特定的藥物干擾腫瘤生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵分子從而達(dá)到腫瘤治療目的的一種治療手段。由于腫瘤靶向治療針對(duì)的是腫瘤特異性分子，因此，相對(duì)于傳統(tǒng)的化療和放療而言，其療效更加顯著，對(duì)正常組織的損害更小。

尼妥珠單抗是一種高度人源化、安全性良好的EGFR特異性抑制劑，尼妥珠單抗與內(nèi)源性配體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合EGFR，抑制酪氨酸激酶的激活，促進(jìn)EGFR內(nèi)化，從而抑制血管生成因子的合成，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成而阻斷腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移這一過(guò)程[2,7-8]。目前尼妥珠單抗已用于多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明，尼妥珠單抗聯(lián)合放療或化療治療頭頸部腫瘤、惡性膠質(zhì)瘤、非小細(xì)胞肺癌可提高化療或放療的療效[9-11]。

EGFR在鼻咽癌中有很高的陽(yáng)性表達(dá)率，并且與鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[12]；此外，尼妥珠單抗與放療聯(lián)合具有協(xié)同作用，并且可以提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性。因此，尼妥珠單抗聯(lián)合三維適形放療對(duì)鼻咽癌可能是一種理想的治療手段。Gondhowiardjo等[13]對(duì)局部晚期鼻咽癌的研究表明，尼妥珠聯(lián)合放療可減小鼻咽原發(fā)灶的體積，范圍為 64.1%～98.0%，區(qū)域淋巴結(jié)體積減小90.7%～100.0%，治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)與尼妥珠相關(guān)的嚴(yán)重副反應(yīng)。Huang等[14]用尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療70例晚期鼻咽癌患者發(fā)現(xiàn)腫瘤完全緩解率可達(dá)90.63%，藥物不良反應(yīng)輕微。

同步放化療已成為晚期鼻咽癌標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，放療聯(lián)合化療可以增加放療敏感性，從而提高療效[15]。在次基礎(chǔ)上聯(lián)合尼妥珠單抗療效如何，患者的耐受情況如何，本研究結(jié)果表明，15例患者 RR為93.3%，DCR為100.0%。證明該方案對(duì)晚期鼻咽癌患者顯示出良好的療效，其不良反應(yīng)主要為同期放化療過(guò)程中產(chǎn)生的骨髓抑制、消化道反應(yīng)、皮膚的干濕反應(yīng)、口腔黏膜炎等，尼妥珠單抗并未顯著增加放化療相關(guān)的副作用，其自身相關(guān)的副作用僅限于發(fā)熱、頭暈、皮疹等，經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療后，癥狀均緩解，未影響治療進(jìn)程，證明該方案耐受性好。以上結(jié)果表明：尼妥珠單抗聯(lián)合三維適形同步放化療是鼻咽癌有效的治療手段。

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