周慶生 唐天駟 楊惠林 曹 成 胡 海 黃永豐 張 娟

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科，江蘇蘇州 215006

踝關(guān)節(jié)骨折是人體最常見的關(guān)節(jié)內(nèi)骨折之一，青壯年最易發(fā)生，手術(shù)治療踝關(guān)節(jié)骨折的目的是恢復(fù)關(guān)節(jié)正常解剖結(jié)構(gòu)，提供充分穩(wěn)定以便早期活動(dòng)。但骨折及手術(shù)創(chuàng)傷造成的急性劇烈疼痛、功能活動(dòng)受限，使患者產(chǎn)生一系列特殊的心理變化，如恐懼、焦慮，繼而影響骨折內(nèi)固定術(shù)后的康復(fù)訓(xùn)練。本實(shí)驗(yàn)通過觀察行踝關(guān)節(jié)骨折內(nèi)固定術(shù)的患者使用塞來昔布聯(lián)合曲馬多的疼痛評(píng)分和不良反應(yīng)等指標(biāo)，研究塞來昔布聯(lián)合曲馬多在踝關(guān)節(jié)骨折內(nèi)固定術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果?，F(xiàn)將情況總結(jié)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為單盲臨床觀察病例分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為單純踝關(guān)節(jié)骨折患者；②均行手術(shù)切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)；③X 線及CT等輔助檢查診斷明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他骨折；②心、肺等功能不良及有潰瘍病史患者；③保守治療者；④有其他手術(shù)禁忌證者。

納入2009年12月～2011年3月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科和安徽省淮南市中醫(yī)院符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者47例。將其分為兩組：塞來昔布+曲馬多聯(lián)合口服用藥組（A組），共25例，男 17例，女8例，年齡 17～71歲，平均 40歲；單獨(dú)應(yīng)用曲馬多組（B組），共22例，男18例，女4例，年齡18～73歲，平均43歲。兩組性別、年齡、體重、術(shù)前VAS 評(píng)分等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

組別 例數(shù) 性別（男/女，例）年齡（歲）體重（kg）術(shù)前VAS評(píng)分（分）A組B組25 22 17/8 18/4 38.3±6.3 39.1±5.7 69.7±5.4 71.2±5.9 7.32±0.81 7.18±0.62

1.2 方法

A組禁食禁水期過后，定時(shí)口服塞來昔布膠囊（Pfizer Pharmaceutical LLC 生產(chǎn)，批號(hào) 1000301）200 mg/次+曲馬多膠囊（FarmaceuticiFormentiS.p.A 生產(chǎn)，批號(hào) 249A03）50mg/次，1次/12 h。B組在術(shù)后疼痛要求鎮(zhèn)痛時(shí)，口服曲馬多膠囊100 mg/次；必要時(shí)可肌內(nèi)注射曲馬多注射液，100 mg/次。

表2 兩組術(shù)后VAS評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組術(shù)后VAS評(píng)分比較（分，±s）

注：與B組比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 6 h 12 h 18 h 24 h 30 h 36 h 42 h 48 h A組B組25 22 3.88±1.01 4.96 ±2.99 4.88±1.39 5.51±2.71 4.50±2.79 5.91±2.21 3.28±2.21a 5.87±2.89 4.37±2.57 4.97±1.38 2.82±0.61a 4.47±1.33 2.58±1.91 3.73 ±1.39 1.98±0.80 2.29±0.11

1.3 觀察指標(biāo)

采用視覺模擬評(píng)分法（visual analog scale，VAS）評(píng)估術(shù)后48 h 內(nèi)鎮(zhèn)痛效果，并詢問術(shù)后有無惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 8.2 軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用 t檢驗(yàn)，以 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后VAS 評(píng)分比較

兩組術(shù)后VAS 評(píng)分比較，A組鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組術(shù)后24、36 h VAS評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），提示如在合理時(shí)間點(diǎn)給藥，可能會(huì)進(jìn)一步增加鎮(zhèn)痛效果，減輕藥物副作用。見表2。

2.2 兩組術(shù)后不良反應(yīng)比較

A組25例患者中發(fā)生惡心、嘔吐2例，癥狀較輕，予以心里安慰、密切觀察病情變化后好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥；B組22例患者中有10例發(fā)生惡心、嘔吐，予以甲氧氯普安注射液（江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)0909221）10 mg 肌內(nèi)注射后癥狀緩解；A組術(shù)后不良反應(yīng)例數(shù)顯著低于B組（P＜0.05）。

3 討論

踝關(guān)節(jié)骨折大多伴有嚴(yán)重的軟組織損傷，以致局部腫脹明顯，往往于受傷后1～3 d 形成張力性水泡，這嚴(yán)重影響了手術(shù)區(qū)域的皮膚條件，且延誤手術(shù)時(shí)間，使患者的住院時(shí)間延長(zhǎng)，費(fèi)用增加，因此對(duì)踝關(guān)節(jié)骨折，應(yīng)盡早行急診切開復(fù)位固定（6～8 h 內(nèi)）[1]。踝關(guān)節(jié)骨折術(shù)后易出現(xiàn)的問題早期為疼痛和腫脹，后期為關(guān)節(jié)活動(dòng)受限[2]，如果踝關(guān)節(jié)骨折術(shù)后因疼痛導(dǎo)致康復(fù)過遲或者康復(fù)鍛煉不到位，會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)周圍關(guān)節(jié)囊及韌帶粘連攣縮，嚴(yán)重影響踝關(guān)節(jié)的伸屈功能恢復(fù)?？祻?fù)訓(xùn)練是通過肌肉的收縮來促進(jìn)血液循環(huán)、消腫，并促進(jìn)骨折愈合和關(guān)節(jié)功能恢復(fù)的，如果能在無痛狀態(tài)下康復(fù)鍛煉會(huì)加速局部微環(huán)境向有利于關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的方向發(fā)展。

患者炎癥介質(zhì)和致痛物質(zhì)如緩激肽、前列腺素、組胺、5-羥色胺等的釋放是由創(chuàng)傷、手術(shù)等傷害性刺激及炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致，這些物質(zhì)能直接刺激神經(jīng)末梢導(dǎo)致疼痛，增加疼痛感受器的敏感度，從而出現(xiàn)周圍性痛覺過敏；同時(shí)產(chǎn)生中樞神經(jīng)敏化，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)傷害刺激的敏感性增強(qiáng)[3]。踝部骨折內(nèi)固定術(shù)后疼痛處理是比較棘手的問題，它可以影響患者術(shù)后的恢復(fù)和對(duì)手術(shù)效果的評(píng)價(jià)。當(dāng)今，疼痛治療已趨向多模式、平衡鎮(zhèn)痛，不同作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)的止痛藥物聯(lián)合應(yīng)用以減輕術(shù)后疼痛，取得了良好的效果。

曲馬多是一種非麻醉性中樞鎮(zhèn)痛藥，通過激動(dòng)阿片受體[4]和抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[5]。曲馬多在體內(nèi)的代謝，主要在肝臟代謝產(chǎn)生0-去甲基曲馬多（M1）和N-去甲基曲馬多（M2），其中的M1是目前已知的唯一有活性的代謝產(chǎn)物，且其藥理活性明顯強(qiáng)于母體藥物。研究結(jié)果表明，M1 鎮(zhèn)痛作用是其母體藥物的2～4倍，與林阿片受體的親和力是母體藥物曲馬多的300倍，因此在曲馬多鎮(zhèn)痛機(jī)制中，本研究認(rèn)為阿片受體介導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的主要物質(zhì)是M1。曲馬多與阿片受體親和力極低，與嗎啡、芬太尼等麻醉性鎮(zhèn)痛藥在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用時(shí)相比，對(duì)呼吸和心臟抑制輕，長(zhǎng)期應(yīng)用，耐受、成癮危險(xiǎn)性較小，是很有前途的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。曲馬多片臨床用于治療各種組織器官的中度、重度疼痛已獲得了良好的效果。曲馬多片在體內(nèi)需達(dá)到一定的藥物劑量，才能獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果，并且在單一途徑中的鎮(zhèn)痛作用相對(duì)較弱。研究表明，曲馬多靜脈鎮(zhèn)痛的效果與哌替啶相當(dāng)，約為1/10 嗎啡鎮(zhèn)痛效果。曲馬多的鎮(zhèn)痛效果和惡心嘔吐等副作用的發(fā)生與其他阿片類藥一樣存在著明顯的個(gè)體差異。曲馬多術(shù)后鎮(zhèn)痛最常見的不良反應(yīng)是惡心嘔吐，在本研究中10例患者出現(xiàn)了明顯的惡心嘔吐癥狀。

非甾體類抗炎藥的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制[6]可能與以下因素相關(guān)：①可激活體內(nèi)一種或多種內(nèi)源性阿片的途徑，刺激釋放腦內(nèi)β-內(nèi)啡肽；②選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)氧化酶（Cox）活性，尤其是近年來發(fā)現(xiàn)的Cox-3、Cox-1的裂變體可能是對(duì)乙酰氨基酚特異性的中樞作用部位；③抑制合成中樞NMDA 或P 物質(zhì)介導(dǎo)的一氧化氮；④作用于腦內(nèi)下行抑制系統(tǒng)，激活5-羥色胺受體通路，抑制脊髓傷害性信號(hào)的傳遞，從而發(fā)揮止痛及抗炎作用。西樂葆為特異性Cox-2抑制劑，由于其獨(dú)特的藥理學(xué)特性，克服了傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥物的缺點(diǎn)，提高了胃腸道的安全性，對(duì)血小板影響輕微，不影響出血時(shí)間。塞來昔布可抑制前列腺素（PG）的早期產(chǎn)生，削弱痛覺過敏，減輕手術(shù)相關(guān)炎癥，并與阿片類藥物協(xié)同鎮(zhèn)痛，減少阿片類藥物的應(yīng)用，將鎮(zhèn)痛效果維持、延伸至術(shù)后炎癥階段[7]。

采用聯(lián)合給藥的方式不僅能有效地緩解嚴(yán)重的急性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛，而且聯(lián)合給藥較單獨(dú)應(yīng)用，所用的劑量要小，因此提高了治療的耐受性，也降低了副作用的發(fā)生率。試驗(yàn)結(jié)果表明，與單獨(dú)使用曲馬多相比，術(shù)后聯(lián)合用藥使患者在術(shù)后疼痛感明顯減輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不良反應(yīng)聯(lián)合用藥優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用曲馬多，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

隨著生物醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，在注重鎮(zhèn)痛生理質(zhì)量的同時(shí)，要兼顧心理、社會(huì)效應(yīng)。術(shù)后劇烈的疼痛不僅給患者造成精神上的創(chuàng)傷[8]，且術(shù)后劇烈的疼痛可能影響呼吸、循環(huán)系統(tǒng)等功能，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥[9]。部分患者因術(shù)后疼痛明顯而長(zhǎng)期臥床導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥，如肺部感染、尿路感染、壓瘡、下肢深靜脈血栓形成，長(zhǎng)期臥床還可導(dǎo)致全身骨量丟失從而引起骨質(zhì)疏松等；另外疼痛還是影響患者術(shù)后功能鍛煉的重要因素；疼痛可能產(chǎn)生抑郁等心理問題從而影響治療效果。術(shù)后聯(lián)合用藥可明顯改善踝關(guān)節(jié)骨折內(nèi)固定術(shù)后疼痛癥狀，提高滿意度，減少術(shù)后嘔吐，為早期功能鍛煉提供條件，因此本研究認(rèn)為術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用塞來昔布和曲馬多對(duì)踝關(guān)節(jié)骨折急診手術(shù)患者的鎮(zhèn)痛作用明顯，可以減少傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物的使用及由此帶來的副作用，提高術(shù)后康復(fù)效果，值得臨床推廣使用。

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