李 玥 韋小玲

北京市第二醫(yī)院內(nèi)科，北京 100031

隨著糖尿病治療的不斷改進(jìn)，患者的生命明顯地延長(zhǎng)，然而糖尿病的各種慢性并發(fā)癥，包括糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）的發(fā)生率卻明顯增高。DN是糖尿病常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，在糖尿病人群中的發(fā)病率為20%～40%，一旦出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，腎功能將進(jìn)行性惡化難以逆轉(zhuǎn)，伴終末期腎病的5年生存率約小于20%[1]，是糖尿病患者的主要死因，因此，對(duì)于早期DN的干預(yù)尤為重要。

血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物能改善腎小球灌注壓，減少蛋白尿的發(fā)生率，減緩DN的發(fā)生、發(fā)展，保護(hù)腎功能，現(xiàn)已經(jīng)成為DN的常規(guī)治療藥[2]。前列地爾即前列腺素E1，普遍應(yīng)用于動(dòng)脈狹窄性疾病。對(duì)于DN，通過(guò)擴(kuò)張腎血管，改善腎組織缺氧以及抑制血小板聚集，防止腎小球內(nèi)血栓形成，防止腎小球硬化及減少蛋白尿，保護(hù)腎功能。在有效降糖、充分應(yīng)用ARB 類藥物的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用前列地爾是否能更進(jìn)一步減少尿蛋白量,延緩DN的發(fā)展，是很有意義的藥物治療問(wèn)題。本研究采用前列地爾聯(lián)合纈沙坦治療早期DN 患者，觀察對(duì)早期DN的治療效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年9月～2011年10月北京市第二醫(yī)院內(nèi)科門診糖尿病患者70例（均符合WHO1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)），病程在10年左右，胰島素治療在2年以上，有或沒(méi)有配合口服藥物治療，近3個(gè)月血糖控制良好。查24 h尿等項(xiàng)目，診斷為早期 DN（微量白蛋白尿期）（30～300 mg/24 h）。其中男33例，女37例。所有患者均排除如酮癥酸中毒、泌尿系感染、運(yùn)動(dòng)、原發(fā)性高血壓、心衰等可引起微量白蛋白尿的情況。肝、腎功能正常。研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有入選患者均簽署知情同意書。入選患者分為三組：纈沙坦治療組24例，前列地爾治療組24例，聯(lián)合治療組22例。三組患者年齡、體重指數(shù)、病程等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 三組一般資料比較（±s）

表1 三組一般資料比較（±s）

組別 年齡（歲）病程（年）體重指數(shù)（kg/m2）纈沙坦治療組（n=24）前列地爾治療組（n=24）聯(lián)合治療組（n=22）58±7 56±5 55±6 13±3 12±4 11±3 20.5 ±1.8 20.6 ±1.9 21.1 ±2.2

表2 三組治療前后血糖、血壓、血清肌酐的變化比較（±s）

表2 三組治療前后血糖、血壓、血清肌酐的變化比較（±s）

注：1 mm Hg=0.133 kPa

組別 空腹血糖（mmol/L）餐后2 h 血糖（mmol/L）收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）血肌酐（μmol/L）纈沙坦治療組（n=24）治療前治療后前列地爾治療組（n=24）治療前治療后聯(lián)合治療組（n=22）治療前治療后6.5±0.9 6.4±0.5 6.3±0.5 6.3±0.8 6.1±0.9 6.5±0.9 7.8±1.0 7.4±1.2 7.6±0.8 7.7±0.7 7.5±1.3 7.8±1.5 132.1±5.7 128.2±6.2 134.2±5.9 129.3±6.3 135.5±4.7 129.2±4.6 78.3 ±6.0 72.5 ±6.5 80.1 ±5.7 78.2 ±6.2 84.7 ±6.5 81.1 ±6.6 110.73 ±28.11 99.26 ±34.15 113.26 ±25.65 109.46 ±21.55 111.66 ±30.11 104.58 ±24.31

1.2 治療方法

三組均在糖尿病教育、合理飲食的基礎(chǔ)上繼續(xù)原胰島素及口服藥等治療，使空腹血糖小于7 mmol/L，餐后2 h血糖＜8.5 mmol/L。纈沙坦治療組24例，給予纈沙坦膠囊（商品名：穗悅，北京賽科藥業(yè)有限公司，批號(hào)1109001）80 mg，1次/d，口服，療程4周；前列地爾治療組24例，給予前列地爾注射液（商品名：益脈寧，本溪雷龍藥業(yè)有限公司，批號(hào) 20110906）10 μg，1 次/d，靜脈注射，療程 14 d；聯(lián)合治療組給予兩藥聯(lián)合治療，治法相同。

1.3 觀察項(xiàng)目

4周后觀察治療前后患者血糖、血壓，尿微量白蛋白（UAlb）、血肌酐（Scr）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

由SPSS 19.0 軟件處理，所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，配對(duì)數(shù)據(jù)差異采用t檢驗(yàn)；不同治療組間差異采用方差分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后血糖、血壓、血清肌酐的變化比較

三組空腹血糖、餐后2 h 血糖、收縮壓、舒張壓、Scr值治療前后組內(nèi)、組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.2 三組治療前后24 h尿微量白蛋白水平比較

三組治療后24 h UAlb均較治療前明顯減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組UAlb 下降值比較，聯(lián)合治療組＞前列地爾治療組＞纈沙坦治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 三組治療前后24 h尿微量白蛋白水平比較（mg/24 h，±s）

表3 三組治療前后24 h尿微量白蛋白水平比較（mg/24 h，±s）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與前列地爾治療組比較，①P＜0.01；與聯(lián)合治療組比較，②P＜0.05

組別 治療前 治療后 下降值纈沙坦治療組（n=24）前列地爾治療組（n=24）聯(lián)合治療組（n=22）136.57±10.49 125.75±16.32 130.62±13.58 79.56±11.43#55.54±11.68#37.19±15.57#57.01 ±11.10①②70.21±13.52②93.43±13.88

2.3 不良反應(yīng)

治療期間纈沙坦治療組有1例患者出現(xiàn)皮疹，繼續(xù)服藥，未予特殊處理，皮疹消失。前列地爾治療組和聯(lián)合治療組各有1例出現(xiàn)輸液部位皮膚紅疹，繼續(xù)用藥，未予特殊處理，治療結(jié)束后紅疹逐漸消失。

3 討論

DN 即糖尿病性腎小球硬化癥，是以微血管病為主要病變的腎小球病變，為糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是病程較長(zhǎng)患者主要的致死原因，早期診斷和治療意義重大。發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為是高血糖引起了腎血流動(dòng)力學(xué)改變，即腎入球小動(dòng)脈擴(kuò)張使腎小球壓力升高，腎小球長(zhǎng)期的高濾過(guò)狀態(tài)引發(fā)持續(xù)損害。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)的異常激活在DN的發(fā)病過(guò)程中起重要作用，阻斷其作用對(duì)糖尿病腎臟有明顯的保護(hù)作用。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（AT-ⅡRA）通過(guò)多種機(jī)制減少DN 患者的尿蛋白排泄量，可明顯擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓；可抑制腎臟局部的多種細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子，從而抑制腎臟細(xì)胞的肥大，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的蓄積[3]。

前列地爾主要成分是前列腺素E1，是一種作用很強(qiáng)的擴(kuò)血管藥物，抑制血小板凝集，改善微循環(huán)。目前認(rèn)為其機(jī)制是通過(guò)增加腎血流量，抑制腎素-醛固酮系統(tǒng)活性，降低出球動(dòng)脈阻力，減少腎小球內(nèi)壓上升，而使DN 高灌注、高濾過(guò)狀態(tài)得以改善，同時(shí)能抑制TXA2合成，抑制血小板凝聚及免疫復(fù)合物形成，擴(kuò)張微血管，減輕高凝狀態(tài)，防止腎小球內(nèi)血栓的亢進(jìn)，抑制免疫復(fù)合物沉積，抑制細(xì)胞因子的炎性作用，從而減少蛋白尿排出[4]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療早期DN，單獨(dú)應(yīng)用纈沙坦，治療后24 h UAlb 較治療前明顯減少，纈沙坦減少UAlb 排出，起到了延緩腎損害進(jìn)展的作用。單獨(dú)應(yīng)用前列地爾注射劑也可使UAlb 減少。雖然兩種藥物都可使UAlb 減少，但從研究結(jié)果看，前列地爾減少UAlb的作用要明顯強(qiáng)于纈沙坦。從兩種藥物的作用機(jī)制上看，ARB通過(guò)降低腎小球囊內(nèi)壓減少UAlb；前列地爾除有類似作用以外，還能通過(guò)抑制血小板聚集，抑制TXA2合成，抑制免疫復(fù)合物沉積等其他作用機(jī)制擴(kuò)張微血管，防止腎小球內(nèi)血栓形成，減少尿蛋白量[5-6]。研究結(jié)果很好地驗(yàn)證了前列地爾的這些藥理機(jī)制。本研究發(fā)現(xiàn)，兩藥聯(lián)用減少UAlb的作用均強(qiáng)于單用其中的任一種。有理由認(rèn)為兩藥分別作用于不同環(huán)節(jié)減少UAlb，在治療作用上可以產(chǎn)生疊加效果。

研究中，纈沙坦治療組不良反應(yīng)很少。前列地爾單藥治療組和兩藥聯(lián)合治療組不良反應(yīng)稍多，主要集中于靜脈輸注局部血管炎性反應(yīng)。在前列地爾治療中，屬較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)，但發(fā)生率很低，不影響繼續(xù)使用，停用后炎性反應(yīng)消失。

本研究結(jié)果顯示：?jiǎn)为?dú)應(yīng)用纈沙坦或前列地爾均能夠減少DN 患者24 h UAlb，前列地爾作用超過(guò)用纈沙坦。兩藥聯(lián)合使用，減少UAlb的作用更為明顯，均超過(guò)單藥。從藥物治療學(xué)角度，為治療早期DN 開辟了新的思路。

[1]Balakumar P，Arora MK，Reddy J，et al.Pathophysiology of diabetic nephropathy：involvement of multifaceted signaling mechanism [J].J Cardiovasc Pharmacol，2009，54（2）：129-138.

[2]王遠(yuǎn)英，孫承美.ARB的腎保護(hù)作用機(jī)制和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，4（34）：27-28.

[3]鄭法雷，章友康，陳香美，等.腎臟病臨床與進(jìn)展[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2006：92.

[4]錢鐘偉，楊永銘，楊鐵成，等.PGE1對(duì)改善慢性腎衰患者腎功能的影響[J].中華腎臟病雜志，1998，14（5）：324.

[5]歐亞萍.前列地爾治療糖尿病腎病蛋白尿的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008,5（20）：75-76.

[6]劉華，沈穎，師紅林，等.前列地爾脂球載體制劑（Lipo PGE1）治療老年糖尿病腎病的療效觀察[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2010，37（23）：4007.