徐軼飛，苗愛東，楊 靜

諾氟沙星膠囊為第三代喹諾酮類藥物，具有抗菌譜廣、作用強的特點，口服后迅速吸收，組織分布良好，臨床應用廣泛［1］。《中華人民共和國藥典》2010年版將2005年版諾氟沙星膠囊溶出度的溶出介質(zhì)由鹽酸溶液(9→1000)1000 ml改為pH 4.0醋酸緩沖液1000 ml，時間由45 min改為30 min測定溶出度，規(guī)定溶出度應不得低于75%。pH 4.0醋酸緩沖液作為介質(zhì)與人體胃液環(huán)境相近，溶出速率是循序漸進的，能正確評價藥品的內(nèi)在質(zhì)量［2］。FODT-601型光纖藥物溶出度實時測定儀的連續(xù)自動化檢測和分析，與現(xiàn)有的溶出度測定儀相比，不需取樣分析，不需過濾，真正實現(xiàn)了原位實時的溶出監(jiān)測，反映藥物的真實溶出過程［3］。近年利用光纖藥物溶出度實時測定儀測定藥物溶出度的研究很多［4-8］，為探索光纖藥物溶出度實時測定儀對諾氟沙星膠囊溶出度檢查方法的可行性，本實驗用FODT-601光纖藥物溶出度實時測定儀通過改變測定的光程和波長對4個廠家生產(chǎn)的諾氟沙星膠囊的體外溶出度進行了考察，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 儀器與試藥

FODT-601光纖藥物溶出度實時測定儀(上海富科思分析儀器有限責任公司);UV-2450紫外可見分光光度計(日本島津制作所);METTLER TOLEDO AG 285 電子天平 (d=0.01 mg)、METTLER TOLEDO DELTA 320精密pH計(上海梅特勒－托利多儀器有限公司);諾氟沙星對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號:130450-200705，純度99.6%);諾氟沙星膠囊(規(guī)格均為0.1 g/粒，A廠，批號:112002;B廠，批號:120309;C廠，批號:056110903;D廠，批號120302);冰醋酸(分析純);氫氧化鈉(分析純)。

2 方法與結(jié)果

2.1 諾氟沙星對照品溶液制備 取諾氟沙星對照品適量，精確稱取100.35 mg，置500 ml量瓶中，加醋酸緩沖液溶解稀釋至刻度，濃度為199.9 μg/ml，作為對照品儲備液。分別精密量取諾氟沙星對照品儲備液10、20、30、40、50、60 ml用醋酸緩沖液稀釋至100 ml，得20、40、60、80、100、120 μg/ml的諾氟沙星對照品系列溶液，相當于諾氟沙星膠囊溶出百分率的 20% 、40% 、60% 、80% 、100% 、120% 。

2.2 檢測波長的確定 在UV-2450紫外可見分光光度計上掃描測定上述對照品溶液的紫外吸收光譜，發(fā)現(xiàn)諾氟沙星的最大吸收波長 277 nm，在550 nm處無吸收。用FODT-601在線掃描測定相當于諾氟沙星膠囊溶出百分率100%濃度溶液的紫外吸收光譜，諾氟沙星溶液的最大吸收波長為277 nm，吸光度值＞1.0;根據(jù)《中華人民共和國藥典》2010年版(二部)規(guī)定供試品溶液的吸光度讀數(shù)，以在0.3 ～0.7 為宜［9］。通過比較不同的測定光程和測定波長，最終確定檢測波長為290 nm，參比波長為550 nm，參比波長可消除溶液中不溶顆粒的干擾，選擇0.5 mm探頭，使樣品100%溶出時，溶液的吸光度在0.3～0.7的范圍內(nèi)(圖1)。

2.3 標準曲線 選擇0.5 mm的探頭，將其分別放入2.1項下的系列諾氟沙星對照品溶液中，在6個通道上同時測定檢測波長為290 nm時，諾氟沙星對照品溶液在20～120 μg/ml濃度范圍內(nèi)的吸收度值與濃度間的線性關(guān)系良好，線性方程:Y=bX+a，式中Y:溶出百分率，X:吸收度，見表1。

表1 6個通道的諾氟沙星溶出度與吸收度線性方程及相關(guān)系數(shù)

2.4 精密度 取100 μg/ml的諾氟沙星對照品溶液，分別考察日內(nèi)和日間精密度，計算所得相對標準偏差(RSD)分別為 0.3%和 1.4%，表明精密度良好。

2.5 回收率試驗 取D廠(批號:120302)的溶出液40 ml為本底置于100 ml量瓶，分別加入濃度為200 μg/ml諾氟沙星對照品溶液 10、20、30 ml，以上用醋酸緩沖液定容至刻度，按2.3項下方法測定，計算回收率，見表2。

表2 諾氟沙星膠囊溶出度回收率結(jié)果

2.6 溶出度檢查 采用FODT-601光纖藥物溶出度實時測定儀，選擇0.5 mm的探頭，槳法，以醋酸緩沖液(冰醋酸2.86 ml+50%氫氧化鈉1 ml加水900 ml，振蕩，用冰醋酸或50%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.0，加水至1000 ml)1000 ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為 50 r/min，設(shè)定溫度 37℃［9］，檢測波長為290 nm，參比波長為550 nm，采樣間隔60 s，實時記錄諾氟沙星膠囊的溶出情況。同時按《中華人民共和國藥典》2010年版(二部)規(guī)定方法在諾氟沙星膠囊溶出30 min時取溶液濾過，精密量取續(xù)濾液5 ml，置100 ml量瓶中，加水至刻度，照紫外－可見分光光度法(《中華人民共和國藥典》附錄ⅣA)，在277 nm處測定吸光度［9］。按照《中華人民共和國藥典》2010年版(二部)方法與光纖藥物溶出度實時測定儀測定的溶出度結(jié)果基本一致，見表3。

2.7 不同廠家諾氟沙星膠囊溶出曲線 實時監(jiān)測了4個廠家諾氟沙星膠囊的溶出過程，各廠家諾氟沙星膠囊的溶出曲線存在一定差異，A廠樣品溶出度結(jié)果不符合《中華人民共和國藥典》2010年版(二部)的規(guī)定，B、C廠樣品溶出度結(jié)果雖符合規(guī)定，但溶出率不高，在限度的邊緣，D廠樣品溶出度結(jié)果符合規(guī)定，而且溶出曲線一致性好，膠囊間差異小，見圖2。

表3 4個廠家諾氟沙星膠囊兩種方法的溶出度比較(±s)

表3 4個廠家諾氟沙星膠囊兩種方法的溶出度比較(±s)

方法 A廠 B廠 C廠 D廠光纖藥物溶出度實時測定儀 69.63 ±7.37 80.40 ±6.89 77.87 ±6.87 94.32 ±4.21《中華人民共和國藥典》2010 年版(二部) 71.57 ±7.84 81.85 ±6.52 79.17 ±7.97 93.48 ±3.69

圖2 4個廠家諾氟沙星膠囊實時溶出曲線

3 討論

通過對4個生產(chǎn)廠家的諾氟沙星膠囊的溶出曲線進行考察，1個廠家不符合《中華人民共和國藥典》2010年版(二部)的標準規(guī)定，其余廠家雖符合規(guī)定但溶出率在限度的邊緣。《中華人民共和國藥典》2010年版將諾氟沙星溶出膠囊溶出度的溶出介質(zhì)由鹽酸溶液(9→1000)1000 ml改為pH 4.0醋酸緩沖液1000 ml。鹽酸溶液(9→1000)中pH值接近1，膠囊一放入即破殼溶解，所以在介質(zhì)鹽酸溶液(9→1000)中溶出不太科學，pH 4.0醋酸緩沖液作為介質(zhì)與人體胃液環(huán)境相近，能正確評價藥品的內(nèi)在質(zhì)量［2］。《中華人民共和國藥典》2010版(二部)已將諾氟沙星膠囊溶出度考察條件更改，但有的廠家并沒有及時調(diào)整生產(chǎn)工藝，而出現(xiàn)藥物溶出率低的現(xiàn)象。建議相關(guān)生產(chǎn)、管理部門應加強對藥物溶出度的監(jiān)測，以控制產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。

本實驗通過調(diào)整探頭間距選擇合適的光纖探頭(即改變光程)，結(jié)合改變諾氟沙星膠囊的測定波長(290 nm)實現(xiàn)了對諾氟沙星膠囊溶出過程的原位、實時監(jiān)測，與《中華人民共和國藥典》2010版(二部)該制劑規(guī)定的方法比較，2種方法的檢查結(jié)果基本一致。光纖溶出度實時在線系統(tǒng)監(jiān)測4個廠家諾氟沙星膠囊，各廠家產(chǎn)品溶出過程不相似，這種差異與藥物的生物利用度和臨床療效密切相關(guān)，溶出度檢測能比較客觀地反映固體制劑的質(zhì)量。而按照現(xiàn)有的藥物質(zhì)量標準檢驗，只檢測終點溶出值，無法發(fā)現(xiàn)其間的差別［10］。建議改進諾氟沙星膠囊的溶出度評價方法，全面分析和比較藥物的溶出曲線，以便能更有效地控制該制劑的質(zhì)量。

［1］陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學［M］.6版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:111.

［2］陸娟.諾氟沙星膠囊在不同介質(zhì)中的體外溶出度比較［J］.中國醫(yī)藥指南，2012，10(9):400-401.

［3］楊淑梅，孔彬，李新霞，等.過程分析比較不同廠家鹽酸氨溴索片溶出度［J］.中國新藥雜志，2010，19(18):1722-1725.

［4］蘇芳，孔愛英，郭長君，等.不同廠家苯磺酸氨氯地平片溶出度的考察［J］.解放軍醫(yī)藥雜志，2012，24(3):44-46.

［5］陳英.光纖藥物溶出度實時監(jiān)測儀評價法莫替丁片的體外溶出度［J］.華西藥學雜志，2010，25(2):189-190.

［6］魏立平，徐闖，武向峰，等.光纖藥物溶出度實時測定儀監(jiān)測頭孢氨芐片的溶出度［J］.藥物分析雜志，2010，30(3):518-521.

［7］楊靜，張海英.不同廠家生產(chǎn)的鹽酸嗎啉胍片實時溶出度監(jiān)測分析［J］.解放軍醫(yī)藥雜志，2011，23(5):27-30.

［8］李建光，姚軍，艾爾肯·依不拉音，等.光纖浸入法過程監(jiān)測利福平膠囊的體外溶出度［J］.新疆醫(yī)科大學學報，2008，31(2):177-179.

［9］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典［K］.二部.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:附錄23.

［10］金麗，古卓良，周國華.光纖藥物溶出度實時測定儀在線監(jiān)測阿昔洛韋片的溶出度［J］.中南藥學，2012，10(4):274-276.